肺癌是我国发病率和死亡率居于高位的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85％，约70％诊断时已属晚期。间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性占NSCLC的3％～7％，其中97％为肺腺癌患者，预后较差，常见于无吸烟史、女性和年轻（中位确诊年龄为51岁）患者中[1-2]。
ALK基因变异（包括融合突变、点突变和基因扩增）导致激酶域异常激活，出现病理性ALK信号，诱发体细胞增殖和凋亡抑制，在NSCLC中，ALK融合突变是最常见的变异类型，ALK点突变和基因扩增是导致NSCLC对ALK-TKI耐药的重要机制[2]。
ALK融合基因阳性NSCLC患者的耐药机制包括依赖ALK信号转导通路（ALK基因扩增和激酶域突变）、不依赖ALK信号转导通路（旁路激活和组织类型转化）以及伴随基因（EGFR、KRAS和TP53等）改变[2]。
然而，50%-60%的患者接受第二代ALK-TKI治疗会因继发性ALK突变而产生耐药，尤其是ALK G1202R溶剂前沿突变。洛拉替尼是截止至目前唯一获批的第三代ALK-TKI，具有较强的中枢神经系统穿透能力，并且克服了大多数已知的ALK耐药突变，包括主要的ALK G1202R溶剂前沿突变，因此亟需继续研发新药[3]。
2024年《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》，ALK融合阳性晚期非小细胞肺癌，目前国内获批的药物有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克，具体用药推荐如下图所示[4]。
除了上面已经获批上市的药物，在国内还有部分在研尚未上市的新药，例如：CT-3505。
一项评价CT-3505胶囊在二代ALK抑制剂治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者中的II期临床研究，招募ALK阳性的非小细胞肺癌患者参加临床试验。
一项评估CT-3505胶囊对比克唑替尼胶囊在ALK阳性非小细胞肺癌患者中的有效性和安全性的随机、对照、多中心III期临床试验，招募ALK阳性非小细胞肺癌（初治）患者参加临床试验。若有需要，可咨询医学部老师。
首药控股（北京）股份有限公司研发的CT-3505（即Ficonalkib 、SY-3505) 是一种强效、具有中枢神经系统渗透性的第三代ALK-TKI。体外试验表明，ficonalkib对野生型ALK和在对第一代和第二代ALK-TKI耐药的患者中观察到的多种突变体均具有强效的抑制作用，包括 L1196M、G1202R、F1174L、G1269S 和 R1275Q20。
2024年6月，Ficonalkib(SY-3505) 治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌的临床I/II期研究结果发表在《胸部肿瘤学杂志》上[3]。
结果显示：2020年4月21日至2023年8月31日期间，共入组127例晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者，其中62例被纳入I期研究中，经评估客观缓解率（ORR）为38.3%（23/60），每天一次600mg 被确定为II期推荐剂量。
在II期研究中，共有65例患者接受了ficonalkib（600mg 每天一次）治疗。总共有88例患者在1/2期研究中接受了ficonalkib（600mg 每天一次）治疗，所有患者既往均接受过第二代ALK-TKI 治疗。在疗效可评估患者中，ORR为47.5%（38/80），在基线时具有可测量脑病灶，颅内ORR为37.5%（12/32）。
结论：Ficonalkib (SY-3505) 耐受性良好，在对既往第二代ALK-TKI耐药的患者中显示出良好的疗效。
目前国内还有多个肺癌相关临床试验正在进行中，请看下表（部分）[5]，这些临床试验正在各地有资质的三甲医院招募患者。具体的要求及名额，请咨询招募老师！
| 项目 | 适应症 | 适应症 |
| Tiragolumab+阿替利珠单抗 | 非小细胞肺癌 | 1.初治 2.PDL1≥50% |
| 阿替利珠单抗+化疗 | 非小细胞肺癌 | 1.初治 2.PDL1≥50% |
| MK-7684联合帕博利珠单抗 | 非小细胞肺癌 | 1.初治 2.PDL1≥50% |
| DS-1062联合帕博利珠单抗+化疗 | 非鳞非小细胞肺癌 | 一线初治 |
| 阿替利珠单抗 | 非小细胞肺癌 | 初诊，PDL1≥50% |
| 尤莱利单抗+ | 非小细胞肺癌 | 初治;PD-L≥1%&CD73≥30%， |
| 特瑞普利 | ||
| SSGJ-707(PD-1/VEGF双抗) | 非小细胞肺癌 | PD-L≥1%；初治 |
| PD-1/VEGF双抗+化疗 | 非小细胞肺癌 | 初诊或根治性治疗≥6个月复发的患者 |
| 替雷利珠单抗联合或不联合化疗 | 非小细胞肺癌 | 用于可切除的II期至IIIA期非小细胞肺癌 |
| 度伐利尤单抗 + Oleclumab | 非小细胞肺癌 | III期不可切除非小细胞肺癌患者同步放化疗后 |
| 帕博利珠单抗联合戈沙妥珠单抗 | 非小细胞肺癌 | PD-L1 TPS≥50%;转移性非小细胞肺癌一线治疗 |
| 赛帕利单抗和Domvanalimab 联合化疗 | 非小细胞肺癌 | 一线转移性非小细胞肺癌 |
| QL1706+化疗 | 非小细胞肺癌 | 已接受根治性手术 |
| AK112+卡度利珠单抗联合或者部联合化疗 | 非小细胞肺癌 | 一线晚期非小细胞肺癌 |
| AK112联合化疗 | 非鳞非小细胞肺癌 | 局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌 |
| AL2846胶囊+莫苏拜单抗 | 非小细胞肺癌 | 1.18-75岁;2.经过铂类化疗和免疫治疗失败，系统治疗线数1~2 |
| CTLA-4单抗对照多西他赛 | 非小细胞肺癌 | 1.≥18岁;2.经过PD-1治疗失败 |
| PD-L1/CD47双抗 | 非小细胞肺癌 | 1.18-75岁;2.免疫经治且KRAS突变 |
| PD-1/VEGF双抗 | 非小细胞肺癌 | 标准治疗失败 |
| ZG2001(泛KRAS突变抑制剂) | 非小细胞肺癌 | 1.≥18岁;2.经系统治疗失败KRAS突变 |
| 人源化EGFR单抗+多西他赛 | 肺鳞癌 | 1.18-75岁;2.EGFR高表达;3.经过标准含铂治疗进展 |
| TIL | 非小细胞肺癌 | 标准治疗失败 |
| car-t | 非小细胞肺癌 | 标准治疗失败 |
参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友，或者想要了解其他癌症临床试验项目，都可以联系我们医学部的老师。
参考文献：
1.邢源，于文娟，颜娟，等.恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的研究进展[J]．中国医药导报2024年2月第21卷第5期：36-40．
2.何丽媛，王玉栋.ALK激酶域耐药突变的研究进展及未来应对策略[J]．《中国癌症杂志》2022年第32卷第8期：736-746．
3.Yuankai Shi, Xingsheng Hu, Xingya Li, etc.Ficonalkib (SY-3505) in Advanced ALK-Positive NSCLC: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase 1/2 Study.[J]. Journal of Thoracic Oncology Volume 19, Issue 6, June 2024, Pages 898-911.
4.2024年《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》．
5.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.
