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非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌主要的病理组织学类型，约占85%，表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC中最常见的驱动基因，约50%的非鳞NSCLC患者携带该基因突变[1]。EGFR 20外显子插入（ex20ins）突变是第三大EGFR突变，与EGFR常见突变临床特征相似，EGFR ex20ins多见于亚裔、女性、不吸烟、肺腺癌患者[1]。截至2020年5月美国癌症电子病历数据库Flatiron Health的数据显示，与常见EGFR突变NSCLC患者相比，EGFR ex20ins NSCLC患者的真实世界无进展生存期（rwPFS）仅为2.9个月（vs 10.5个月），真实世界总生存期（rwOS）为16.2个月（vs 25.5个月），EGFR ex20ins NSCLC患者预后较EGFR常见突变更差[1]。在我国，EGFR ex20ins占所有NSCLC突变类型的0.3%-2.9%，占EGFR突变的2%-5%，异质性强，常规EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗无效，患者预后差，临床需引起重视[1]。在CDE官网显示，一项在既往未接受过系统性治疗、携带EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌受试者中评价PLB1004对比含铂双药联合或不联合信迪利单抗的有效性和安全性的开放标签、随机、对照、多中心的III期临床研究正在进行中，招募非鳞癌非小细胞肺癌患者入组参加，若有需要，可咨询医学部老师申请入组。该试验对照药有：信迪利单抗注射液、注射用培美曲塞二钠、注射用卡铂、注射用顺铂（冻干型）。
1、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。2、不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。含铂两药化疗是目前晚期EGFR ex20ins 突变NSCLC患者的标准治疗方案。来自斯坦福大学的一项研究表明，EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者接受铂类化疗的客观缓解率为39% ，中位无进展生存期为7.1 个月，中位总生存期为3.2年[2]。中国医学科学院肿瘤医院的回顾性研究发现，中国人群 EGFR ex20ins 突变NSCLC 患者一线含铂化疗的ORR为19.2% ，中位PFS为6.4个月，二线化疗ORR为17.6% ，中位PFS为4.0 个月[2]。PLB1004是北京鞍石生物科技有限责任公司自主研发的新型小分子酪氨酸激酶不可逆抑制剂，具有高选择性，可以透过血脑屏障。
PLB1004在非小细胞肺癌患者EGFR外显子20插入突变的I期临床研究中期结果[3]：
截至2022年7月31日，共有65名患者接受了PLB1004治疗，患者的中位年龄为58岁，其中有54%的患者接受过铂类化疗，58%接受过TKI治疗，还有58%的患者存在脑转移。
在所有剂量组中，共有38名受试者出现EGFR Ex20ins突变，其中 29 名受试者剂量≥ 160 mg QD，有26人至少完成了1次肿瘤评估，确认客观缓解率为57.7%（15/26），疾病控制率（DCR）为100%（26/26），40%患者的应答持续时间超过6个月。
在8例基线有脑转移的受试者中，3例达到部分缓解（PR），颅内ORR为37.5%。
1例EGFR ex20ins患者接受320mg QD剂量治疗后，首次肿瘤评估时脑病灶较基线缩小5mm。
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PLB1004具有优异的靶点选择性，对携带EGFR 20外显子插入突变的非小细胞肺癌有显著的抑制作用，同时对EGFR敏感突变(ex19del和L858R)和耐药突变(T790M)的NSCLC也有明显的抑制作用，而对野生型EGFR的抑制作用微乎其微。这一特性使得 PLB1004拥有更高的安全性[4]。
PLB1004还展现出抑制颅内肿瘤生长的能力，这将为携带EGFR ex20ins突变驱动的肺癌脑转移患者带来显著益处。
2024年《EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识》推荐：EGFR ex20ins局部晚期或转移性NSCLC患者二线治疗，优先推荐靶向治疗药物舒沃替尼，具体推荐用药方案，请看下图[1]。
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2024年3月1日美国FDA基于PAPILLON的III期研究（NCT04538664）数据批准将埃万妥单抗联合化疗（卡铂+培美曲塞）用于一线治疗EGFR ex20ins NSCLC成人患者。PAPILLON研究是第一项针对EGFR ex20ins NSCLC初治人群对照标准含铂双药化疗获得阳性结果的III期研究，该研究共纳入初治EGFR ex20ins NSCLC患者308例（埃万妥单抗联合化疗组n=153，化疗组n=155），截至2023年5月3日，中位随访14.9个月后，埃万妥单抗联合化疗组mPFS为11.4个月，显著优于化疗组的6.7个月，显著降低患者疾病进展或死亡风险达60%，且在各亚组中保持一致，18个月PFS率分别为31%和3%。埃万妥单抗联合治疗组的ORR为73%（vs 化疗组47%）。在我国，埃万妥单抗目前正在审批中，2024 CSCO指南中，埃万妥单抗联合含铂双药化疗作为III级推荐。舒沃替尼是我国自主研发的首款针对EGFR ex20ins的高选择性、不可逆的EGFR-TKI，是目前我国唯一获得EGFR ex20ins NSCLC适应证的靶向药物。舒沃替尼一线治疗的研究数据WU-KONG 1和W U-KONG 15汇总分析结果显示，截至2023年9月15日，舒沃替尼单药治疗的ORR达到78.6%，100%的患者观察到肿瘤缩小，其RP2D剂量组（300 mg）mPFS达到12.4个月，50%的肿瘤缓解患者仍处于持续缓解中，多个EGFR ex20ins亚型及基线伴脑转移患者中均观察到治疗反应。
目前国内还有多个EGFR 20突变非小细胞肺癌的临床试验正在进行中，请看下表（部分）[5]，这些临床试验正在各地有资质的三甲医院招募患者。具体的要求及名额，请咨询招募老师！
| 项目 | 靶点 | 适应症 | 要求 |
| 伏美替尼 | EGFR 20外显子插入突变 | 非小细胞肺癌 | 1.≥18岁；2.初治一线晚期 |
| 安达替尼对照免疫+化疗 | EGFR 20外显子插入突变 | 非小细胞肺癌 | 1.≥18岁;2.初治一线晚期 |
| JMT101联合奥希替尼对照化疗 | EGFR 20外显子插入突变 | 非小细胞肺癌 | 1.18-75岁;2.初治一线晚期 |
| Zipalertinib联合化疗 | EGFR 20外显子插入突变 | 非小细胞肺癌 | 1.≥18岁;2.初治晚期 |
| BEBT-109联合化疗 | EGFR 20外显子插入突变 | 非小细胞肺癌 | 1.≥18岁;2.初治晚期 |
| YK-029A片 | EGFR 20外显子插入突变 | 非小细胞肺癌 | 1.18-75岁;2.初治一线晚期 |
| PLB1004(安达替尼) | EGFR 20外显子插入突变 | 非小细胞肺癌 | 1.≥18岁,2.标准治疗失败或不耐受 |
| ABSK112胶囊 | EGFR 20外显子插入突变 | 非小细胞肺癌 | 经治 |
| 伏美替尼 | EGFR 20外显子插入突变 | 非小细胞肺癌 | 1.≥18岁;2.标准治疗失败 |
参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友，或者想要了解其他癌症临床试验项目，都可以联系我们医学部的老师。
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1.EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2024版）.
2.盛 舒，卯云烨，翟今朝，等.EGFＲ 20 外显子插入突变非小细胞肺癌的诊疗现状及进展[J].现代肿瘤医学 2024 年 09 月 第 32 卷第 17 期：3392-3397.
3.Jinji Yang; Yilong Wu; Meijuan Huang,etc.Abstract CT102: Interim results of a first-in-human, dose escalation and expansion study of PLB-1004, an irreversible inhibitor of exon 20 insertion mutations in patients with non-small cell lung cancer,[J].Cancer Res (2023) 83 (8_Supplement): CT102.
4.鞍石生物Avistone官方微信公众号，文章发布于2023.1.16.
5.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.
