在2024年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布两项拉罗替尼在治疗TRK融合的肿瘤患者最新临床数据。
拉罗替尼是一种first-in-class、高选择性、具有中枢神经系统活性的TRK抑制剂，2018年11月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准拉罗替尼用于患有携带NTRK基因融合实体瘤的成人和儿童患者。2022年在国内上市，是首个不限瘤种实体瘤的精准靶向NTRK药物。
1、拉罗替尼一线治疗TRK融合肿瘤患者的最新临床数据[1]
方法：本研究纳入3项拉罗替尼临床试验（NCT02637687、NCT02122913、NCT02576431）中接受拉罗替尼一线治疗的非原发性中枢神经系统（CNS）TRK融合的肿瘤患者（在转移性/不可切除的情况下，既往无全身治疗，不包括手术和放射性碘）。
结果：截至2023年7月20日，共入组101例患者（60例成人和41例儿童），其中4例在基线时存在CNS转移。共有14种不同的肿瘤类型，最常见的是软组织肉瘤（30%）、婴儿纤维肉瘤（18%）、唾液腺癌（18%）和甲状腺癌（17%）。中位年龄为37岁，分别有80%、12%、7%的患者通过NGS、FISH、PCR等方法检测到NTRK基因融合。
在100例符合IRC评估条件的患者中，客观缓解率（ORR）为77%：47%的患者完全缓解（CR，包括10%的病理CR），30%的部分缓解（PR），11%的疾病稳定（SD），9%的疾病进展（PD）和3%的无法评估。
成人和儿童的ORR分别为68%（95%CI 54-79）和90%（95%CI 77-97）。
在所有患者中，中位随访时间分别为34、36和50个月，中位缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为59个月、61个月和尚未到达，5年OS率为76%。
2、拉罗替尼治疗非原发性中枢神经系统（CNS）TRK融合肿瘤的长期疗效数据[2]
方法：本研究数据来自3项拉罗替尼临床试验（NCT02637687、NCT02576431、NCT02122913）中接受拉罗替尼治疗的非原发性CNS TRK融合的肿瘤患者。
结果：截至2023年7月20日，共纳入304例接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合肿瘤患者，共有28种不同的肿瘤类型，包括软组织肉瘤（24%）、婴儿纤维肉瘤（16%）、肺癌（11%）和甲状腺癌（10%）等，其中25例在基线时存在CNS转移。中位年龄为45岁。
在302例符合IRC评估条件的患者中，客观缓解率（ORR）为65%：82例患者（27%）CR（包括17例病理CR），113例患者（37%）PR，55例患者（18%）SD，32例患者（11%）PD和20例患者（7%）无法评估。中位反应时间为1.8个月。
在37、36和46个月的中位随访中，中位反应持续时间、无进展生存期和总生存期分别为43个月、28个月和未达到，6年OS率为57%。
神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因无疑是全球重要的抗癌靶点之一，是一个泛实体瘤靶向药物靶点，因为这是目前在全球首个被发现的不区分癌种的可用药基因。无论是常见癌症还是罕见癌症，只要存在NTRK突变，靶向治疗可能提供最大获益，同时避免脱靶不良事件的发生，而且NTRK基因融合患者同时发生其他致癌性改变的可能性较低[3]。
NTRK基因融合可以在多种肿瘤类型的成人和儿童患者中发现，尽管在常见癌症（如非小细胞肺癌、乳腺癌等）中的发生率相对较低，低于5%，但在一些罕见的癌症中，如婴儿纤维肉瘤、分泌性乳腺癌、先天性中胚层肾瘤等，NTRK融合发生率可达90%以上[3]。
目前，已经获批上市用于携带NTRK基因融合实体瘤的成人和儿童患者的药物有3种，分别是拉罗替尼、恩曲替尼和瑞普替尼[4-6]。
| 药品名称 | 上市情况 | 价格 | 临床研究数据 |
| 拉罗替尼 | 美国、中国上市 | 63000元/盒，规格为100mg*56粒 | 在美国获批基于临床研究数据结果：客观缓解率（ORR）为75%，包括22%的完全应答和53%的部分应答。 |
| 恩曲替尼 | 美国、中国上市 | 37000元/盒，规格200mg×90粒/盒 | 2022年欧洲肺癌大会（ELCC）公布的中国临床研究数据：客观缓解率（ORR）为81%，颅内ORR为100%，中位无进展生存期（PFS）为30.3个月。 |
| 瑞普替尼 | 美国上市、中国未上市 | ／ | 获批基于TRIDENT-1这项临床试验数据，TKI初治患者客观缓解率（ORR）为58%，TKI经治患者ORR为50%。 |
注：表格内的药物价格仅供参考，以医院实际销售价格为准。
另外，恩曲替尼、瑞普替尼（TPX-0005）还有临床试验正在国内各大三甲医院进行中，招募携带NTRK实体瘤患者参加临床研究，成功入组可免费用药。
除了上述的已经上市的药物，用在NTRK基因融合实体瘤患者在研究的靶向药还有很多，目前也正在进行中，比如：VC004。
VC004是江苏威凯尔医药科技有限公司自主研发的新一代抗耐药TRK抑制剂。
2024年5月29日美国临床肿瘤学会年会（ASCO）公布新一代TRK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)VC004在局部晚期/转移实体瘤患者的临床数据如下[7]：
数据截至2020年12月4日至2023年12月31日，共入组51例患者接受治疗，在50 mg BID（每日两次）时，根据RECIST v1.1，TKI初治患者（n=26）的选定RP2D（推荐剂量），已确认和包括未确认的客观缓解率（ORR）分别为65.4%和80.8%。有1例患者靶病灶消失。TKl经治的3例患者中，2例肿瘤缩小，其中1例达PR（39.6%）。
在基线，有8例患者脑转移，其中有2例患者的颅内病变分别缩小了48.4%和25%，有2例患者在治疗4个月后，非目标病变消失。中位反应持续时间（DoR）或无进展生存期尚未达到，但23.8%的TRK TKI初治患者维持反应≥12个月（DoR高达27.6个月）。
在CDE官网显示，一项评价VC004在局部晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性的单臂、开放、多中心的Ⅰ期/II期临床研究，正在招募NTRK基因融合的实体瘤患者入组免费用药，若有需要，可申请。
NTRK基因融合在多种类型的肿瘤发生中起着重要作用，其基因断裂点和融合伴侣因肿瘤类型而异，这强调了进行全面NTRK基因融合检测的重要性。只有通过精确的检测，才能筛选出携带NTRK基因融合的患者，从而为他们提供针对性的治疗方案，实现治疗效果的最大化。
比如，分泌型乳腺癌、唾液腺样分泌癌、婴儿型纤维肉瘤和细胞性或混合型先天性中胚层肾瘤属于罕见肿瘤，这些肿瘤的共同特点是，NTRK基因融合的发生率大于90%[3]。NTRK的临床试验免费提供该靶点的病理组织基因检测。
目前国内还有更多NTRK基因融合相关临床试验正在进行中，请看下表（部分）[8]，这些临床试验正在各地有资质的三甲医院招募患者。有需要的朋友可以咨询！
| 项目 | 靶点 | 适应症 | 要求 |
| 恩曲替尼 | NTRK基因融合 | 肉瘤、肺癌、乳腺癌等实体瘤 | 1.≥18岁;2.标准治疗失败 |
| TL118（一代） | NTRK基因融合 | NTRK突变的实体瘤、脑瘤 | 1.≥18周岁 2.未用过靶向药 |
| ICP-723（二代） | NTRK融合 | NTRK突变的实体瘤、脑瘤 | ≥18周岁 |
| VC004（二代） | NTRK融合 | NTRK突变的实体瘤、脑瘤 | ≥18周岁 |
| TPX-0005瑞普替尼 | NTRK | 实体瘤 | NTRK融合阳性肠癌、分泌性乳腺癌等实体瘤 |
| CG001419片 | NTRK扩增、点突变 | 实体瘤 | NTRK基因融合、NTRK基因点突变和NTRK基因扩增或过表达 |
参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友，或者想要了解其他癌症临床试验项目，都可以联系我们医学部的老师。
参考文献：
1. D.S. Hong, R. Xu, L. Shen,etc.628P - Efficacy and safety of larotrectinib as first-line treatment for patients (pts) with TRK fusion cancer: An updated analysis.[J]．2024ESMO.
2. A.E. Drilon, R. Xu, C.M. van Tilburg,etc.627P - Long-term efficacy and safety of larotrectinib in non-primary central nervous system (CNS) TRK fusion cancer.[J]．2024ESMO.
3.齐长松，董坤，袁家佳等.NTRK基因融合的检测及TRK抑制剂研究进展[J]．肿瘤综合治疗电子杂志 2022 年第 8 卷第 2 期：113-121.
4.FDA approves larotrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions.
5.S. Lu, C. Chiu, Y. Yu.etc.111P - Entrectinib in Chinese patients (pts) with locally advanced/metastatic ROS1 fusion-positive (fp) NSCLC and NTRK-fp solid tumours.2022 ELCC.
6.FDA grants accelerated approval to repotrectinib for adult and pediatric patients with NTRK gene fusion-positive solid tumors.
7. Shengyu Zhou, Guowen Wang, Jun Qian,etc.Safety, efficacy and pharmacokinetics of VC004, a highly selective next-generation pan-TRK inhibitor, in patients with locally advanced/metastatic solid tumors.[J]．2024ASCO.
8.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.
