在2024年的欧洲医学肿瘤学会（ESMO）会议上，一项选择性KRAS G12C抑制剂MK-1084的I期递增剂量研究的最新结果发布，该研究将其作为单药用于晚期实体瘤，以及MK-1084与帕博利珠单抗（pembrolizumab ）联合治疗一线非小细胞肺癌[1]。
方法：符合条件的患者包括既往接受过≥一线治疗的局部晚期不可切除/转移性实体瘤（第1组）或既往未经治疗的PD-L1 TPS≥1%的转移性非小细胞肺癌（第2组），经组织学/血液基因检测证实存在KRAS G12C突变，根据RECIST v1.1标准可测量的病变，并且ECOG PS≤1。
患者接受MK-1084 PO QD或BID（25-800 mg）单药治疗（第1组）或MK-1084联合帕博利珠单抗200mg Q3W治疗（第2组）。
数据显示：截至2023年8月4日，在第1组54例患者接受了MK-1084治疗，在第2组共24例患者接受了MK-1084联合帕博利珠单抗治疗。第1组的中位随访时间为8.1（1.5-18.4）个月，第2组为5.2（0.2-14.1）个月。
第1组包括37例结直肠癌（CRC）患者（69%）和11例非小细胞肺癌患者（20%）；39例患者（72%）接受过≥2线治疗。
第1组的客观缓解率（ORR）为22%（12/54例，均确诊部分缓解（PR），结直肠癌为6例，非小细胞肺癌为5例，宫颈腺癌为1例），第2组非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）为71%（15/21例，均证实PR）。
在CDE官网显示，一项MK-1084联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变、PD-L1≥50%的转移性NSCLC的临床试验正在进行中，招募KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者入组参加临床研究，若有需要，可申请入组，具体要求请咨询医学部老师。
MK-1084是由美国默沙东公司研发的一款选择性KRAS G12C-GDP抑制剂，主要针对KRAS G12C突变型肿瘤，在人类肿瘤中，KRAS是其中突变频率最高的，出现在约85%的癌症中，包括约95%的胰腺导管腺癌、45%的结直肠癌、35%的肺癌以及约3%～5% 的鳞状细胞癌和小部分子宫内膜癌、膀胱癌、卵巢癌等[2]。
在非小细胞肺癌中，KRAS是最常见的突变致癌基因之一，并且在该领域药物研发已经取得不错的成就。
截至目前，针对非小细胞肺癌KRAS G12C靶点抑制剂，有3款药品获批上市，分别是国外获批的索托拉西布（Sotorasib） 和阿达格拉西布（Adagrasib），国内今年新获批的氟泽雷塞片。
据2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》推荐[3]，Sotorasib和Adagrasib在IV期KRAS G12C非小细胞肺癌的后线治疗为III级推荐。
临床研究结果显示，索托拉西布治疗KRAS突变非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）为37.1%，疾病控制率（DCR）为80.6%，中位PFS为6.8个月。阿达格拉西布的ORR为43%，DCR为80.0%，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月。
2024年08月21日，达伯特®（氟泽雷塞片，KRAS G12C抑制剂）获中国国家药品监督管理局批准上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。达伯特®是中国首个获批的KRAS G12C抑制剂。
本次获批是基于一项在中国开展的临床II期单臂注册研究（NCT05005234）结果，截至2023年12月13日，共有116例NSCLC患者纳入分析。独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认的客观缓解率（cORR）为49.1%，疾病控制率（DCR）为90.5% 。中位缓解持续时间（DoR）未达到。中位无进展生存期（PFS）9.7个月，中位生存期（OS）尚未达到[4]。
在CDE官网显示，索托拉西布有一项肺癌临床试验正在进行中，一项评价铂类双药化疗联合Sotorasib vs联合帕博利珠单抗用于PD-L1阴性、KRAS p.G12C阳性的晚期/转移性NSCLC的一线治疗的3期研究（CodeBreaK 202），招募肺癌患者入组参加临床研究，成功入组可免费用药。
目前国内还有更多KRAS G12C突变靶点肺癌相关临床试验正在进行中，请看下表（部分）[5]，这些临床试验正在各地有资质的三甲医院招募患者。有需要的朋友可以咨询！
| 项目 | 靶点 | 适应症 | 要求 |
| 索托拉西布AMG510联合化疗 | KRAS g12c | 肺癌 | 1.≥18岁;2.初治晚期，未经系统治疗。PD-L1表达阴性 |
| MK-1084片+帕博利珠单抗 | KRAS G12c | 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌 | 初治晚期，未经系统治疗 |
| PD-L1阳性 | |||
| JAB-21822+JAB-3312 | KRAS G12c | 非小细胞肺癌 | 1.≥18岁;2.未接受过系统治疗 |
| HJ891 联合特瑞普利单抗 | KRAS G12c | 非小细胞肺癌 | 初治晚期，未经系统治疗 |
| GEC255 | KRAS G12c | 非小细胞肺癌 | 标准治疗失败或不耐受 |
| D1553对照多西他赛 | KRAS G12c | 非小细胞肺癌 | 一线化疗失败或不耐受化疗 |
| JAB-21822+JAB-3312 | KRAS G12c | 非小细胞肺癌 | 1.≥18岁;2.未接受过系统治疗 |
| SY-5933 | KRAS G12c | 非小细胞肺癌 | 一线化疗失败或不耐受化疗 |
| HJ891 | KRAS G12c | 非小细胞肺癌 | 标准治疗失败或不耐受 |
| D-1553+GH21 | KRAS G12c | 非小细胞肺癌 | 1.≥18岁;2.经标准治疗失败 |
| D3S-001 | KRAS G12c | 非小细胞肺癌 | 一线治疗失败 |
参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友，或者想要了解其他癌症临床试验项目，都可以联系我们医学部的老师。
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参考文献：
