克睿基因在2024年美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上，公布CAR-NKT产品CGC729针对复发晚期透明细胞肾细胞癌（RCC）患者的临床试验数据[1]。
截至2024年4月，共纳入5例接受至少两线治疗肾癌患者，并接受单次CGC729输注，所有患者在CGC729回输前均接受了清淋处理。
在可疗效评估的4例患者中，总体客观缓解率（ORR）为50%（2/4），疾病控制率（DCR）为75%（3/4），在CD70阳性的3例患者中，ORR为66.7%（2/3），其中2例患者达到了部分缓解（PR）。
临床结果显示出有令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，且持续响应时间截止目前长达6个月，研究中还观察到CGC729在体内的强大扩增和持续的活性，在血液里续存时间长达20周。
目前，人源化靶向 CD70 自体 CAR-NKT 细胞注射液（CGC729）的临床试验项目还在进行中，招募复发或转移晚期肾细胞癌患者参加，若有需要，可咨询医学部老师申请入组。
CGC729是一种自体抗CD70 CAR-NKT，具有与T细胞和NK细胞不同的作用机制。首先，CGC729同时具备适应性和先天性免疫能力，具有多种针对CD70、CD1d和应激配体的肿瘤杀伤机制。其次，CGC729具有通过偏转巨噬细胞分化和抵抗TGF-β抑制来调节肿瘤微环境（TME）的特性。
克睿基因首创的创新型细胞治疗平台AIMS CAR-NKT正是基于NKT细胞的这些特性，旨在增加实体肿瘤浸润、调控肿瘤微环境、延长持续扩增等能力。
自然杀伤性T（NKT）细胞是一类有别于传统免疫细胞的细胞群，其既可以像T细胞一样识别抗原，也可以像NK细胞一样在疾病早期产生免疫应答，但与之不同的是NKT细胞识别的是非经典的抗原呈递分子CD1d提呈的磷脂和糖脂类抗原，CD1d分子是一种在多种免疫细胞，如B细胞、树突状细胞、单核巨噬细胞上均有表达的糖蛋白家族成员之一，CD1d分子在体内的表达水平被认为是NKT细胞发挥抗肿瘤效应强度的关键因素，其下调可能导致肿瘤细胞发生免疫逃逸[2]。
研究表明组织或外周血中NKT细胞数目越多，发生转移的可能性越低，正常人体内的NKT细胞明显高于肿瘤患者[2]。
肿瘤是目前影响人类生存的主要疾病之一，其发生多与机体的免疫功能失衡有关，肿瘤患者体内免疫细胞产生细胞因子的能力下降，表现为免疫功能衰竭状态[2]。
嵌合抗原受体(CAR)是通过基因工程技术构建的融合蛋白, 经其修饰的免疫细胞可以特异性靶向和杀伤表达特定抗原的肿瘤细胞。到目前为止, 大多数关于CAR的研究主要集中在T细胞上，还包括CAR自然杀伤细胞(CAR-NK)疗法、CAR自然杀伤T细胞(CAR-NKT)疗法以及CAR巨噬细胞(CAR-MP)疗法[3]。
CD70是肿瘤坏死因子(TNF)超家族中的一员, 是一种Ⅱ型穿膜糖蛋白，在正常人体组织中表达较少或不表达，在多种肿瘤组织中高表达，因此，成为CAR-T细胞疗法的有效靶点之一。目前发现CD70在多种血液肿瘤和实体瘤，包括多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病、胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、黑色素瘤和卵巢癌等中表达上调[4-5]。
肾癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，透明细胞、I型和II型乳头状和嫌色细胞是最常见的实体肾细胞癌，占所有肾肿瘤的80% 至85% 。其中透明细胞肾细胞癌是肾细胞癌中最常见亚型，占所有肾肿瘤的70%至75%[6]。
肾癌具有起病隐匿，恶性度高，进展迅速等特点。早期肾癌一般无明显症状，难以发现，20%～30% 的新发患者初诊时就已出现转移，而近30%患者术后出现复发转移[7]。
早期肾癌的治疗以外科手术切除为主，I期患者的5年无复发生存率＞92% ，但是对于高分期疾病的患者来说，总体预后仍然较差，IV期和转移性肾癌患者的5年生存率为13.9％ 和13.2％。这类患者常缺乏手术指征，系统治疗成为其主要的治疗方案，肾癌具有多重耐药基因，对传统放化疗并不敏感[6-7]。
目前国内还有多个肾癌相关临床试验正在进行中，请看下表（部分）[8]，这些临床试验正在各地有资质的三甲医院招募患者。具体的要求及名额，请咨询招募老师！
| 项目 | 适应症 | 要求 |
| 赛沃替尼+度伐利尤单抗 | MET阳性乳头状肾细胞癌 | 未接受过任何针对转移性疾病的系统抗癌治疗 |
| JMKX003948片 | 肾细胞癌 | 经过标准治疗进展 |
| LMV-12片(卡博替尼类似药) | 肾细胞癌 | 1.18-75周 2.经过标准治疗进展 |
| CD70自体CAR-NKT细胞注射液 | 肾透明细胞癌 | 1.18-75周 2.靶向药治疗失败 |
| 注射用重组抗 PD1/TIM3 人源化双特异抗体（LB1410） | 肾透明细胞癌 | 二线治疗失败，经过PD-1免疫治疗失败 |
| 呋喹替尼+信迪利单抗 | 肾细胞癌 | 一线治疗失败 |
参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友，或者想要了解其他癌症临床试验项目，都可以联系我们医学部的老师。
参考文献：
1.克睿基因官方微信公众号，文章发布于2024年5月13日.
2.霍娜娜，申慧琴.自然杀伤性T细胞在肿瘤免疫中的研究进展[J].中国全科医学2021年7月第24卷第S1期 : 239-242.
3.杨迪雅，孔祥辉，周秀梅.嵌合抗原受体疗法在肿瘤免疫治疗中的研究进展[J].中国细胞生物学学报2023, 45(3): 557–568.
4.王佳煦.靶向CD70的CAR-T细胞联合疗法的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志, 2024, 31(7): 722–727.
5.王兵，郭睿婷，赵明峰.以CD27的胞外结构域为嵌合抗原受体构建靶向CD70的CAR-T细胞[J].中国细胞生物学学报2023, 45(7): 1029–1037.
6.朱璐港，柳建军.肾癌免疫治疗耐药的生物学机制研究进展[J].现代肿瘤医学 ２０２４ 年 ０８ 月 第 ３２ 卷第 １５ 期: 2865–2871.
7.胡青岳，翟 炜，郑军华.晚期肾癌系统治疗现状与进展[J].外科研究与新技术 2023 年12 月第 12 卷 第 4 期: 237–242.
8.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.
