卵巢癌是女性较为常见的一种恶性肿瘤，具有发病率高、起病隐匿、疾病进展迅速、易复发等特点，患者5年内生存率不足20%[1]。
目前，临床对于卵巢癌主要采取肿瘤细胞减灭术(CRS) 联合铂类药物术后化疗治疗，虽然可有效杀灭癌细胞，延长患者生存期，但受多种因素的影响，卵巢癌的复发率居高不下。据调查显示: CRS联合铂类药物术后化疗治疗后复发患者占到了70%，而其中20%的患者是铂耐药型复发。紫杉醇联合卡铂也是晚期卵巢癌患者的标准姑息治疗方案[1-2]。
卵巢癌发生在独特的肿瘤微环境(TME)中，TME包括基质细胞、免疫细胞、内皮细胞、脂肪细胞、骨髓源性细胞、淋巴细胞和细胞外基质(ECM)，它们通过促进细胞生长、分化和侵袭支持肿瘤进展[2]。
在卵巢癌中，ECM内的肿瘤相关信号通过激活肿瘤相关成纤维细胞(CAF)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)进而导致与肿瘤进展相关的过度ECM重塑，但同时也通过激活多种信号通路克服卵巢癌细胞的耐药[2]。
有研究证实，ECM可以抑制黏着斑激酶(FAK)的表达，FAK高表达与卵巢癌细胞铂耐药有关，反之FAK抑制剂可以克服癌细胞铂耐药[2]。
黏着斑激酶（FAK）是组成黏着斑（FAs）的关键蛋白，参与连接细胞外基质环境和细胞内信号。FAK作为一种非受体型酪氨酸激酶，受整合素、生长因子受体、G蛋白耦联受体等调控，介导多种生理活动，如细胞迁移、侵袭、增殖、分化、血管生成等[3]。
基因组学分析结果显示，在约36%的卵巢癌中，检测到FAK mRNA 水平升高。在卵巢癌患者中FAK的过表达与癌细胞淋巴结和远处转移呈正相关[3]。
化疗抵抗是导致癌症治疗受限的重要原因，而FAK的活化是多种癌症产生化疗抵抗的重要机制之一。在卵巢癌细胞中发现FAK活化参与维持癌症干细胞表型，并使癌细胞对顺铂产生抵抗作用[3]。
临床前研究发现，单独靶向FAK不仅可以抑制多种肿瘤的发展，同时FAK 抑制剂与化疗药物联合用药可以协同发挥抗癌作用，增强肿瘤对化疗药物的敏感性，也能克服多种癌症对化疗药物的抵抗作用[3]。
IN10018是一种高效和高选择性的ATP竞争性黏着斑激酶（FAK）抑制剂。相关数据表明IN10018有望克服肿瘤基质纤维化屏障，提高局部免疫功能，从而与靶向治疗、化疗以及免疫治疗等协同增效，成为联合用药的新选择。
在CDE官网显示，一项评估IN10018联合聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）对比安慰剂联合 PLD 治疗铂耐药复发卵巢癌的多中心、随机、双盲、III 期临床研究正在进行中，招募铂耐药复发卵巢癌患者入组参加，若有需要，可咨询医学部老师申请入组。
聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD） 是源于阿霉素的蒽环类药物，2017 年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中建议将卡铂联合 PLD（CD）作为卵巢癌的初始化疗方案之一。2018 年 NCCN 指南将 PLD列为卵巢癌的一线化疗方案。2019年 NCCN 指南建议将PLD联合贝伐珠单抗（BEV）作为铂耐药复发性卵巢癌患者的潜在治疗选择[4]。
2021年8月16日，应世生物宣布，公司旗下黏着斑激酶（FAK）抑制剂IN10018治疗铂耐药卵巢癌获得美国FDA快速通道认定。
2022年4月6日，国家药品监督管理局药品审评中心将IN10018纳入突破性治疗品种，拟定适应症：IN10018联合聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）治疗铂耐药复发卵巢癌。
在2023年欧洲肿瘤学会年会（ESMO）上，应世生物公布IN10018联合聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）治疗铂耐药复发卵巢癌的Ib期临床研究[5]。
截至2023年4月28日，共入组61例铂耐药复发卵巢癌（PROC）患者，中位年龄55岁，中位随访时间为14.0个月（范围：0.9-32.8个月）。
90.2%（55/61）的患者接受过1-3次治疗，34.4%（21/61）接受过贝伐单抗治疗，27.9%（17/61）接受了PARPi治疗。
由研究者对54例患者的疗效进行评估，观察到1例完全缓解 (CR)和24例部分缓解(PR)，其中21例确认PR和3例未确认PR，20例病情稳定（SD），客观缓解率 (ORR)为 46.3%，疾病控制率(DCR)为83.3%。
中位反应持续时间（DOR）为6.9个月，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，中位总生存期(mOs)约为20.9 个月。
| 项目 | 靶点 | 适应症 | 要求 |
| IN10018+多柔比星脂质体 | / | 卵巢癌 | 1.铂耐药 |
| Afuresertib联合紫杉醇 | / | 卵巢癌 | 1.铂耐药 |
| KRAS靶向药 | KRAS 12C | 卵巢癌、子宫内膜癌等 | 标准治疗失败 |
| 抗HER2 ADC药物 | HER2 3+ | 卵巢癌、宫颈腺癌、子宫内膜癌 | 标准治疗失败 |
| TROP2 ADC | / | 卵巢癌、ER阳性乳腺癌 | 1.≥18岁;2.经过标准治疗 |
| CG-7321 | / | 卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌 | 1.≥18岁;2.经过标准治疗 |
| DS8201(德曲妥珠单抗) | HER2 3+ | 卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌 | 1.≥18岁;2.经过标准治疗 |
| TCR-T | / | 卵巢癌、子宫内膜癌、三阴乳腺癌 | 1.18-70岁;2.经过标准治疗 |
| 盐酸多柔比星胶束 | / | 卵巢癌、乳腺癌 | 1.18-65岁;2.经过二线全身治疗 |
| M701 | / | 卵巢癌恶性腹水 | 1.18~75岁，2.标准治疗失败 |
| BC007 | Claudin18.2 | 卵巢癌、胃腺癌、食管胃交界部腺癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌、胆道癌和肺腺癌 | 1.≥ 18 岁 2.标准治疗失败 |
| 自分泌PD1纳米抗体的MSLN-CAR T细胞免疫 | MSLN | 卵巢癌、间皮瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、肺腺癌、胰腺癌 | 1.18~70岁；2.PD-L1表达阳性 |
参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友，或者想要了解其他癌症临床试验项目，都可以联系我们医学部的老师。
参考文献：
1.刘 建，廖宗敏，胡红波.铂耐药卵巢癌复发现状及相关因素[J].吉林医学 2024 年 5 月第 45 卷第 5 期：1030-1033.
2.刘妍，黄莉.卵巢癌铂耐药及其治疗研究进展[J].精准医学杂志2024年10月第39卷第5期：463-467.
3.贺巾钊，杨宝学.黏着斑激酶在疾病发生发展过程中的作用研究进展[J].神经药理学报2021年 06 月 第11 卷第 3 期：50-64.
4.张亚丽，孔宪超.聚乙二醇脂质体多柔比星治疗复发性卵巢癌的研究进展[J].国际妇产科学杂志 2022 年 4 月第 49 卷第 2 期：212-216.
5.L. Wu, J. Wang, L. Wang,etc.753P - IN10018 in combination with pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in platinum-resistant ovarian cancer (PROC): A single-arm, phase Ib clinical trial[J].2023 ESMO.
6.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.
