近期，《国际分子科学杂志》上发表了一篇《不同类型癌症中的NTRK治疗、回顾和未来展望》文章，汇总了上市药品和在研的部分NTRK抑制剂的临床数据，包含肺癌，结直肠癌，甲状腺癌、黑色素瘤、中枢神经系统恶性肿瘤等多种癌症的介绍，还强调NTRK融合基因检测的临床意义[1]。
1、肺癌
在肺癌中，非小细胞肺癌 (NSCLC)，NTRK基因融合的发生率仅为 0.5%。一项20例NTRK融合阳性肺癌患者的研究结果，经研究者评估，在15例可评估患者中，客观缓解率（ORR）为73%，完全缓解（CR）为7%，部分缓解（PR）为67%，病情稳定（SD）为20%，疾病控制率为93%，中位反应持续时间、PFS和总生存期分别为33.9个月、35.4个月和40.7个月，基线时有中枢神经系统转移的患者ORR为63%。
2023年两项临床试验中接受拉罗替尼治疗的患者的ctDNA分析报告中，客观缓解率（ORR）为83%，对于晚期肺癌患者来说，延长了晚期肺癌患者的生存期，并具有良好的安全性。
2、结直肠癌
在约0.7%的结直肠癌中，发现NTRK基因融合，特别是NTRK1 和NTRK 3。NAVIGATE II期临床试验的数据，NTRK普遍存在于右侧原发结直肠癌、RAS/RAF WT状态和MSI表型的女性患者中，该试验拉罗替尼在基因阳性融合的患者中，部分反应率为30%。
3、甲状腺癌
甲状腺癌很少有NTRK融合。NTRK1基因TKD中的NTRK重排可能发生在甲状腺癌中，尤其是甲状腺乳头状癌。此外，在切尔诺贝利核事故后因辐射暴露而被诊断患有甲状腺癌的患者中，约14.5%的患者存在ETV- NTRK3融合，IRF2BP2- NTRK3见于甲状腺乳头状癌。
2023年的一份报告中，三项拉罗替尼临床试验（NCT02576431、NCT02122913、NCT02637687），纳入了30例融合阳性甲状腺癌成年患者，客观缓解率（ORR）为63%，其中完全缓解率（CR）为53%，PR为17%。
此外，在软组织肉瘤、中枢神经系统肿瘤、血液系统恶性肿瘤等也有介绍其应用，NTRK抑制剂已被证明对NTRK基因融合阳性的恶性肿瘤有效。
神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因无疑是全球重要的抗癌靶点之一，是一个泛实体瘤靶向药物靶点，因为这是目前在全球首个被发现的不区分癌种的可用药基因。无论是常见癌症还是罕见癌症，只要存在NTRK突变，靶向治疗可能提供最大获益，同时避免脱靶不良事件的发生，而且NTRK基因融合患者同时发生其他致癌性改变的可能性较低[2]。
NTRK基因融合可以在多种肿瘤类型的成人和儿童患者中发现，尽管在常见癌症（如非小细胞肺癌、乳腺癌等）中的发生率相对较低，低于5%，但在一些罕见的癌症中，如婴儿纤维肉瘤、分泌性乳腺癌、先天性中胚层肾瘤等，NTRK融合发生率可达90%以上[2]。
目前，已经获批上市用于携带NTRK基因融合实体瘤的成人和儿童患者的药物有3种，分别是拉罗替尼、恩曲替尼和瑞普替尼[3-5]。
| 药品名称 | 上市情况 | 价格 | 临床研究数据 |
| 拉罗替尼 | 美国、中国上市 | 63000元/盒，规格为100mg*56粒 | 在美国获批基于临床研究数据结果：客观缓解率（ORR）为75%，包括22%的完全应答和53%的部分应答。 |
| 恩曲替尼 | 美国、中国上市 | 37000元/盒，规格200mg×90粒/盒 | 2022年欧洲肺癌大会（ELCC）公布的中国临床研究数据：客观缓解率（ORR）为81%，颅内ORR为100%，中位无进展生存期（PFS）为30.3个月。 |
| 瑞普替尼 | 美国上市、中国未上市 | ／ | 获批基于TRIDENT-1这项临床试验数据，TKI初治患者客观缓解率（ORR）为58%，TKI经治患者ORR为50%。 |
注：表格内的药物价格仅供参考，以医院实际销售价格为准。
另外，恩曲替尼、瑞普替尼（TPX-0005）还有临床试验正在国内各大三甲医院进行中，招募携带NTRK实体瘤患者参加临床研究，成功入组可免费用药。罕见的癌症免费提供该靶点的病理组织基因检测。
除了上述的已经上市的药物，在研的NTRK基因融合靶向药还有很多，比如：VC004、ICP-723、TL118。
1、VC004
VC004是江苏威凯尔医药科技有限公司自主研发的新一代抗耐药TRK抑制剂，有望为国内患者提供针对 NTRK 融合突变的治疗方案。
2024年5月29日美国临床肿瘤学会年会（ASCO）公布新一代TRK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)VC004在局部晚期/转移实体瘤患者的临床数据如下[6]：
数据截至2020年12月4日至2023年12月31日，共入组51例患者接受治疗，在50 mg BID（每日两次）时，根据RECIST v1.1，TKI初治患者（n=26）的选定RP2D（推荐剂量），已确认和包括未确认的客观缓解率（ORR）分别为65.4%和80.8%。有1例患者靶病灶消失。TKl经治的3例患者中，2例肿瘤缩小，其中1例达PR（39.6%）。
在基线，有8例患者脑转移，其中有2例患者的颅内病变分别缩小了48.4%和25%，有2例患者在治疗4个月后，非目标病变消失。中位反应持续时间（DoR）或无进展生存期尚未达到，但23.8%的TRK TKI初治患者维持反应≥12个月（DoR高达27.6个月）。
在CDE官网显示，一项评价VC004在局部晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性的单臂、开放、多中心的Ⅰ期/II期临床研究，正在招募NTRK基因融合的实体瘤患者入组免费用药，若有需要，可申请。
2、ICP-723
ICP-723是诺诚健华在全球拥有自主知识产权的1类创新药，是二代泛TRK小分子抑制剂，对野生型和获得性耐药的NTRK融合突变具有强大的抗肿瘤活性。用于治疗携带 NTRK 融合基因的晚期或转移性实体瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肉瘤等，以及对第一代TRK抑制剂产生耐药的患者。
在2022年的ASCO大会上公布了ICP-723在实体瘤患者的临床数据，结果：截至2022年2月11日，共有17例患者接受了ICP-723治疗，根据RECIST 1.1标准，在6例NTRK融合患者中，客观缓解率（ORR）为66.7%（4例部分缓解（PR）），疾病控制率（DCR）为100%。1例脑转移的患者也达到了部分缓解，脑部靶病灶从 10 毫米缩小到 3 毫米[7]。
在CDE官网显示，ICP-723正在进行携带NTRK基因融合的晚期实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤的Ⅱ期临床试验，如有需要，可申请入组，具体的要求及名额，请咨询招募老师！
3、TL118
TL118是一种TRK抑制剂，是首个同时获得FDA和CDE批准进入治疗NTRK融合基因阳性肿瘤患者关键性临床的口服1类小分子新药。
论文《TL-118-anti-angiogenic treatment in pancreatic cancer: a case report》报道了TL118治疗1例胰腺癌案例。
这名患者在16个月前被确诊胰腺癌，接受了标准化疗联合TL118的治疗后，病情没有发生进展。当停止TL118治疗时，肿瘤标志物明显升高，随着TL118的恢复使用，肿瘤标志物再次下降。单用吉西他滨治疗不能达到这种效果[8]。
TL118能够通过血脑屏障，对脑转移病灶具有治疗潜力；现有临床数据与已上市的2款同类药物相比，在安全性和疗效方面体现出了明显优势，具体如下[9]：
在CDE官网显示，苏州韬略生物科技有限公司研发的新药TL118胶囊正在招募NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤入组参加临床研究，如有需要，可申请入组，具体的要求及名额，请咨询招募老师！
目前国内还有更多NTRK基因融合相关临床试验正在进行中，请看下表（部分）[10]，这些临床试验正在各地有资质的三甲医院招募患者。有需要的朋友可以咨询！
| 项目 | 靶点 | 适应症 | 要求 |
| 恩曲替尼 | NTRK基因融合 | 肉瘤、肺癌、乳腺癌等实体瘤 | 1.≥18岁;2.标准治疗失败 |
| TL118（一代） | NTRK基因融合 | NTRK突变的实体瘤、脑瘤 | 1.≥18周岁 2.未用过靶向药 |
| ICP-723（二代） | NTRK融合 | NTRK突变的实体瘤、脑瘤 | ≥18周岁 |
| VC004（二代） | NTRK融合 | NTRK突变的实体瘤、脑瘤 | ≥18周岁 |
| TPX-0005瑞普替尼 | NTRK | 实体瘤 | NTRK融合阳性肠癌、分泌性乳腺癌等实体瘤 |
| CG001419片 | NTRK扩增、点突变 | 实体瘤 | NTRK基因融合、NTRK基因点突变和NTRK基因扩增或过表达 |
参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友，或者想要了解其他癌症临床试验项目，都可以联系我们医学部的老师。
参考文献：
1. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10889397/.
2.齐长松，董坤，袁家佳等.NTRK基因融合的检测及TRK抑制剂研究进展[J]．肿瘤综合治疗电子杂志 2022 年第 8 卷第 2 期：113-121.
3.FDA approves larotrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions.
4.S. Lu, C. Chiu, Y. Yu.etc.111P - Entrectinib in Chinese patients (pts) with locally advanced/metastatic ROS1 fusion-positive (fp) NSCLC and NTRK-fp solid tumours.2022 ELCC.
5.FDA grants accelerated approval to repotrectinib for adult and pediatric patients with NTRK gene fusion-positive solid tumors.
6. Shengyu Zhou, Guowen Wang, Jun Qian,etc.Safety, efficacy and pharmacokinetics of VC004, a highly selective next-generation pan-TRK inhibitor, in patients with locally advanced/metastatic solid tumors.[J]．2024ASCO.
7.Xiao-Li Wei, Fenghua Wang, Xiaochen Zhang,etc.Safety, pharmacokinetics (PK), and clinical efficacy of ICP-723, a highly selective next-generation pan-TRK inhibitor, in patients with solid tumor.[J]．2022 ASCO.
8.Shani Breuer.TL-118-anti-angiogenic treatment in pancreatic cancer: a case report[J].Med Oncol. 2013;30(2):585.
9.韬略生物Teligene公众号，文章发布于 2024年07月03日.
10.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.
