2024年10月30日，礼来宣布，非共价（可逆）BTK抑制剂捷帕力®（匹妥布替尼100mg和 50mg片剂）获得国家药品监督管理局批准，单药适用于既往接受过至少两种系统性治疗（含布鲁顿氏酪氨酸激酶[BTK]抑制剂）的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。
匹妥布替尼（pirtobrutinib）是一种高选择性激酶抑制剂，采用新型结合机制，可以在既往接受过共价 BTK 抑制剂（包括伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼、或奥布替尼）治疗的套细胞淋巴瘤患者中重新建立 BTK 抑制作用，并延续靶向 BTK 通路的获益。
这次在中国获批是基于全球I/II期BRUIN研究数据和中国II期J2N-MC-JZNJ研究数据[1]。
在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了BRUIN研究数据，在既往接受过BTK抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤患者中，IRC评估的客观缓解率（ORR）为56.7%，中位缓解持续时间（DoR）为 17.6个月，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，中位总体生存期（OS）为23.5个月。
JZNJ 中国II期临床研究数据，该研究共纳入了87名中国B细胞恶性肿瘤患者用匹妥布替尼单药治疗，其中35名是曾接受过BTK抑制剂治疗的套细胞淋巴瘤患者，经IRC评估ORR为62.9%，中国研究结果与全球BRUIN研究结果一致。
除了匹妥布替尼，已经获批上市治疗套细胞淋巴瘤的BTK抑制剂有：第一代伊布替尼（ibrutinib）和第二代阿卡替尼（acalabrutinib）、泽布替尼（zanubrutinib）、奥布替尼（orelabrutinib）。目前，奥布替尼有一项III期套细胞淋巴瘤临床试验正在进行中。
在CDE官网显示，一项比较奥布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（奥布替尼+BR）对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）治疗初治套细胞淋巴瘤受试者的随机、双盲、多中心、安慰剂对照III期研究正在进行中，招募初治套细胞淋巴瘤患者入组参加，若有需要，可咨询医学部老师申请入组。
套细胞淋巴瘤是一种侵袭性、罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，占NHL发病的6% ~8%，其特征为反复缓解后复发，耐药情况普遍存在[2]。
套细胞淋巴瘤患者的中位诊断年龄约为60岁，其分层治疗至关重要。对于年轻的初治（TN）套细胞淋巴瘤患者，推荐利妥昔单抗联合高剂量阿糖胞苷诱导治疗后继以自体造血干细胞移植（ASCT）巩固；对于老年患者，则推荐苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）治疗后利妥昔单抗维持[2]。
奥布替尼是具高度靶标选择性的新型BTK抑制剂，在国内已经获批上市用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者，并纳入2024年国家医保目录。
2023年血液学顶级刊物《Blood》子刊《Blood Advances》发表布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂奥布替尼治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者的I/II期临床研究结果[3]。
此项临床研究共入组了106例患者，中位随访时间为23.8个月。通过独立评审委员会（IRC）评估，客观缓解率（ORR）为81.1%（86例患者），其中完全缓解率（CR）为27.4%，部分缓解率（PR）为53.8%，疾病控制率（DCR）为86.8%。研究者评估的ORR和CR分别为82.1%和34.9%，更多数据请看下表。
CT/MRI结果显示，除5例患者外，所有患者的淋巴结病灶都有所减少，在所有106例接受治疗的患者中，大多数患者的淋巴瘤病变直径积（SPD）中位值减少百分比为87.2%，而基线SPD中值为2514.4 mm2。
奥布替尼治疗复发/难治性MCL患者获得了快速疗效，中位反应时间（TTR）为1.9个月，中位反应持续时间（DOR）为22.9个月，DOR≥24个月的患者比例为49.6%。
中位无进展生存期（PFS）为22.0个月，24个月的无进展生存率为46.5%。未达到中位OS，24个月的OS率为74.3%。在获得最佳CR总体反应的29例患者中，24个月的DOR和PFS率接近80%，24个月的中位OS保持接近100%。
奥布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗（OLR）在中国未经治疗套细胞淋巴瘤患者中的II期临床研究（POLARIS研究）数据[4]。
方法：纳入≥18岁未经治疗的套细胞淋巴瘤患者。所有患者均接受OLR诱导治疗，周期为28天，共6个周期，然后进行OLR维持治疗。
结果：截至2023年7月10日，共纳入28例患者（男性，89.3%；中位年龄，60.0岁），其中82.1%的患者处在III-IV期，57.1%的患者Ki-67指数≥30%，42.9%的患者骨髓受累，60.7%的患者最大病变直径≥5 cm。
21例患者（75.0%）完成了6个周期的诱导治疗，可评估其疗效，16例患者（76.2%）完全缓解（CR），5例患者（23.8%）部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为100%，在微小残留病灶（MRD）可评估患者（N=18）中，阴性率达100%。
中位随访时间为11个月，中位TTR为3.0个月。尚未达到中位持续缓解时间（DOR）和中位无进展生存时间（PFS），预估12个月的DOR率和PFS率分别为90.9%和92.3%。
根据《2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南》针对初治套细胞淋巴瘤推荐治疗方案如下[5]：
| 项目 | 适应症 | 要求 |
| 重组人源化单克隆抗体注射液联合来那度胺 | 滤泡性淋巴瘤 | 1.≥18 岁；2.组织学证实的 CD20 阳性的边缘区淋巴瘤 |
| HH2853(EZHI/2抑制剂) | 滤泡性淋巴瘤 | 接受过二线治疗失败 |
| BEBT-908 | 弥漫大B淋巴瘤 | 接受过二线治疗失败 |
| GLB-002胶囊 | 滤泡淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等惰性淋巴瘤 | 标准治疗失败 |
| JDB175片 | 原发或继发中枢弥漫大B淋巴瘤 | 至少一次系统治疗进展 |
| CT-1530（BTK抑制剂） | 套细胞淋巴瘤 | 经过化疗，未用过BTK抑制剂 |
| 奥布替尼 | 套细胞淋巴瘤 | 初治 |
| 泽布替尼+利妥昔单抗 | 套细胞淋巴瘤 | 1.≥65岁且＜70岁；2.未经治疗 |
| XNW5004片（EZH2 抑制剂） | 滤泡性淋巴瘤、外周T淋巴瘤 | 1.≥18岁；2.复发难治型 |
| IMM0306 联合来那度胺 | 滤泡淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、弥漫大B淋巴瘤 | 经历过以含抗 CD20 单克隆抗体单药或联合 方案，一线治疗后失败 |
| HZ-H08905 | 滤泡淋巴瘤、边缘区淋巴瘤 | 1.≥18岁；2.标准治疗失败 |
| IMM0306（CD47/CD20） | 滤泡淋巴瘤 | 二线治疗失败 |
| HMPL-689（PI3Kδ异构体抑制剂） | 边缘性淋巴瘤 | 1.≥18岁 2.复发难治 |
| CAR-T | 套细胞淋巴瘤 | CD19阳性；二线治疗后复发、未缓解或进展 |
| DZD8586 | 弥漫大B细胞淋巴瘤 | 经过治疗复发难治 |
| GFH009+泽布替尼 | 弥漫大B细胞淋巴瘤 | 经过2~4种治疗方案复发难治 |
| car-t | 弥漫大B细胞淋巴瘤 | 二线线治疗复发或进展 |
| 泽布替尼 | 弥漫大B细胞淋巴瘤 | 经过一线治疗复发难治 |
| 三特异性T细胞介导抗体 | 非霍奇金淋巴瘤 | 复发难治 |
| 甲磺酸普依司他 | 弥漫大B细胞淋巴瘤 | 既往治疗不超过5线治疗 |
| Sepantronium Bromide | c-Myc重排伯基特淋巴瘤 | 1.18-70岁；2.至少一线治疗 |
| car-t | 急性B淋巴细胞白血病 | 1.18-65岁；2.复发或难治性 |
| BRG01 car-t | EBV阳性淋巴瘤 | 1.18-75岁；2.接受过标准治疗 |
| CD7 car-t | T急性淋巴细胞白血病、T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病 | 复发难治性 |
| ICP-248（BCL2抑制剂） | 复发或难治的CLL、SLL、MCL | 1.18-80岁，2.患者既往使用过CD20（CLL/SLL患者除外） |
| HX009（CD47/PD-1双抗） | 外周T 细胞淋巴瘤（血管免疫母T 细胞淋巴瘤除外）、EBV 阳性的非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤 | 1.18-75岁；2.标准治疗失败 |
| 盐酸米托蒽醌脂质体对照西达本胺 | 外周T细胞淋巴瘤 | 1.18-75岁 2.难治或复发 |
| 注射用维布妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松 | 外周T细胞淋巴瘤 | 一线初治 |
| CM369注射液 | 原发性皮肤 T 细胞淋巴瘤，原发性皮肤T细胞淋巴瘤的类型，包括：蕈样霉菌病（MF）或塞扎里综合征（SS）、淋巴瘤样丘疹病（LyP）、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL） | 1.18-75岁；2.复发/难治性 |
| PSB202（CD20和CD37双抗） | CLL/SLL、MZL/MALT、FL(1-3a)、MCL(惰性亚型)或 WM | 复发/难治 |
| CAR-T | 急性T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 | 要CD7阳性,经过标准治疗 |
| car-t | B急性淋巴细胞白血病 | 1.3-21岁，2.复发或难治CD19阳性急性B淋巴细胞白血病患者 |
| IMM01（替达派西普）联合替雷利珠单抗 | 霍奇金淋巴瘤 | 没有标准治疗可用且PD-(L)1单抗难治性cHL |
| QB2223 注射液联合派安普利单抗 | 霍奇金淋巴瘤、NKT淋巴瘤、原发纵隔大B淋巴瘤 | 复发或难治性霍奇金淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤；或者复发或难治性原发纵膈大 B 细胞淋巴瘤 |
| CD30-CART | 霍奇金淋巴瘤 | CD30阳性复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤,经过标准治疗 |
| APG-2575 (Lisaftoclax) 联合阿可替尼 | 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴 细胞淋巴瘤 | 初治，未经过标准治疗 |
| 奥布替尼联合ICP-248 | 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴 细胞淋巴瘤 | 1.年龄18-80岁;2.初治 |
| SCTC21C（CD38单抗） | 多发性骨髓瘤、系统性AL型淀粉样变性淋、淋巴瘤等 | 复发或难治的CD38+血液瘤 |
| 瑞基奥仑赛 | B-NHL | 复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤 |
| HBW-3220胶囊 | CLL/SLL、MCL | 既往治疗需包含BTK抑制剂 |
| BEBT-908 | 外周T细胞淋巴瘤 | 至少一次全身系统性治疗失败或不能耐受的 |
参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友，或者想要了解其他癌症临床试验项目，都可以联系我们医学部的老师。
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参考文献：
1. 礼来Lilly官方微信公众号，文章发布于2024年10月30日.
2.徐思诗，叶佩佩.BTK抑制剂治疗套细胞淋巴瘤的临床研究进展[J].实用医学杂志 2024年第40 卷第17期: 2363–2368.
3. Li-Juan Deng, Ke-Shu Zhou, Li-Hong Liu, etc. Orelabrutinib for the treatment of relapsed or refractory MCL: a phase 1/2, open-label, multicenter, single-arm study.[J].Blood Adv (2023) 7 (16): 4349–4357.
4. Huilai Zhang, Liping Su, Lihong Liu, etc. A Prospective Multicenter Phase II Study of Orelabrutinib-Lenalidomide-Rituximab (OLR) in Patients with Untreated Mantle Cell Lymphoma (MCL) in China (POLARIS Study): Preliminary Analysis on Efficacy, Safety, Mutation Spectrum and Impact of Mutation Profiling on Treatment Responses.[J].Blood (2023) 142 (Supplement 1): 736..
5.2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南.
6.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.
