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【Nature子刊】郑州大学郭文治团队：有前景的肝癌预后评估生物标志物和治疗新策略
郑州大学郭文治研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“TMEM209 promotes hepatocellular carcinoma progression by activating the Wnt/β-catenin signaling pathway through KPNB1 stabilization”，本研究中，生物信息学分析和临床样本验证表明，TMEM209在HCC中上调，与生存期缩短相关。功能上，TMEM209在体外促进HCC细胞的增殖、迁移、侵袭和上皮间质转化，并促进肿瘤生长和转移。
机制上，TMEM209在KPNB1依赖的情况下促进HCC的增殖和转移。具体来说，TMEM209可以与KPNB1结合，从而竞争性阻断KPNB1与E3泛素连接酶RING finger和CHY锌指结构域蛋白1（RCHY1）之间的相互作用，防止K48相关的KPNB1降解。最终，Wnt/β-catenin信号通路被激活，促进HCC恶性表型的进展。总之，研究人员阐明了HCC进展中TMEM209/KPNB1/Wnt/β-catenin轴的分子机制。TMEM209是HCC的一种潜在的生物标志物和治疗靶点。
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靶向联合治疗！北京大学发文：结直肠癌有前景的治疗策略
绍兴市人民医院研究团队在期刊《Cell Reports》上发表了研究论文，题为“Genome-wide characterization of extrachromosomal circular DNA in breast cancer and its potential role in carcinogenesis and cancer progression”，本研究使用Circle-seq分析了19例BC组织和17例癌旁正常组织的eccDNAs。研究人员发现eccDNA存在于所有染色体上，并富集在与BC通路相关的7个eccDNA热点基因（HSGs）中。
研究人员发现了几个包含完整基因的eccDNAs （ecgenes）和包含miRNAs的eccDNAs (ecmirs)，它们与癌症相关通路相关。合成的eccMIR6748、ecmir6508和ecmir3142可上调MCF-7细胞中miRNA的表达，其中ecmir6748通过上调miR-6748在转录后水平抑制肿瘤抑制候选因子5 （TUSC5）促进BC细胞的迁移和侵袭。此外，eckmir6748还通过p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路影响BC的进展。这些发现表明，包含功能性基因组片段的eccDNAs在BC的起始和进展中发挥作用，提供了基因组可塑性的动态来源和作为生物标志物和治疗靶点的潜力。
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靶向联合治疗！北京大学发文：结直肠癌有前景的治疗策略
本研究选择了对许多治疗甚至免疫检查点抑制剂都几乎没有反应的结直肠癌作为肿瘤模型。结果发现，PSRNs在循环中保持纳米结构（40 nm），并通过增强渗透和滞留效应在肿瘤中有效聚集。然后，在酸性肿瘤微环境中，它们被分解成unimer (<10 nm)，促进肿瘤穿透和细胞内化。最后，降解CDK4/6的PROTACs在组织蛋白酶b裂解后被释放到细胞内。
重要的是，PSRNs在体外和体内均促进了靶蛋白的降解。CDK4/6的降解通过上调癌细胞中程序性细胞死亡配体1 （PD-L1）的表达和抑制肿瘤微环境中的调节性T细胞增殖，也增强了免疫检查点阻断剂的疗效。在CT26肿瘤模型中，联合应用α-PD-1可获得较好的抗肿瘤效果。总之，本研究验证了细胞内精确递送PROTACs的意义，并为结直肠癌的靶向联合治疗介绍了一种有前景的治疗策略。
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【Nature子刊】上海六院等合作揭示AKR1B1驱动果糖代谢，助力癌细胞恶性转化
AKR1B1的缺失显著抑制了癌细胞迁移，伤口愈合证明了这一点。通过补充果糖，可以逆转AKR1B1-KO引起的迁移能力受损。在过表达AKR1B1的细胞中，观察到一致的结果，因为该基因的强制表达增强了HCT116和BxPC3肿瘤细胞的迁移能力。此外，内源性果糖代谢受损的A549和U87细胞向肺或肝组织的转移减少。NC A549细胞表现出向肺部转移的趋势，而NC U87细胞表现出对肝转移的偏好。
AKR1B1缺失在A549和U87细胞中，显著下调了RhoA和ROCK2的表达。AKR1B1消融对这两种细胞系之间EMT标志物的表达，产生不同的影响，包括E-钙粘蛋白和N-钙粘蛋白。一致地，用AKR1B1抑制剂epalrestat处理，也降低了这些细胞系中RhoA和ROCK2的表达，但没有降低E-钙粘蛋白和波形蛋白的表达。这些结果表明，AKR1B1-KO可以抑制RhoA-ROCK2通路。相比之下，果糖添加以剂量依赖性方式，显著恢复了A549和U87细胞AKR1B1-KO中RhoA和ROCK2的表达。来自TCGA数据库的ROCK2高表达，预测了泛癌患者的OS更差。
综上所述，AKR1B1可能通过激活RhoA-ROCK2通路，在促进肿瘤转移中发挥关键作用。既往研究报道，RhoA-ROCK2通路主要介导肿瘤细胞中的单细胞转移模式 。因此，可以合理地假设，AKR1B1可能通过促进肿瘤细胞的分离来促进转移。
05
【Science子刊】美国约翰霍普金斯大学郑雷团队揭秘：信号素3D如何重塑巨噬细胞，加速胰腺癌侵袭
约翰霍普金斯大学医学院郑雷团队在期刊《Science Advances》上发表了题为“Semaphorin 3D promotes pancreatic ductal adenocarcinoma progression and metastasis through macrophage reprogramming”的研究论文。这项研究表明，改变的SEMA3D表达导致获得促癌功能，并且神经来源的SEMA3D被PDA细胞“劫持”，以支持KRAS中的生长和转移MUT-dependent方式。
M2样TAM在人PDATME中占CD45细胞的比例较高，而只有一小部分CD45细胞是M1样TAM。此外，在人类PDA中，神经近端或远端M1样TAM的百分比，没有显著差异。相比之下，与神经远端区域相比，在神经近端的TME区域，观察到M2 TAM百分比显著增加。这些结果表明，瘤内神经使附近的巨噬细胞偏向M2极化，支持神经或神经元分泌的因子在巨噬细胞重编程中的作用。
PDA肿瘤细胞和TME神经中的SEMA3D表达，共同在将TAM重编程为癌前M2极化中发挥作用。
第371期 END
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