推荐原因：胃腺癌（GAC）和食管鳞状细胞癌（ESCC）在一线治疗失败后效果不佳，可选择的二线或晚期治疗的方案较少。在“免疫＋抗血管”联合治疗成为肿瘤治疗新的临床实践探索方向的当下，复旦大学附属中山医院团队开展的OASIS试验探索了安罗替尼和纳武利尤单抗用于这部分患者二线及后线治疗的可能。
精华总结：安罗替尼与PD-1抑制剂的组合在非小细胞肺癌（NSCLC）、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌和肝细胞癌等多种肿瘤中显示出良好的抗肿瘤活性，但治疗晚期GAC和ESCC患者的安全性和有效性仍不清楚。本项II期OASIS试验结果显示，纳武利尤单抗联合安罗替尼一线治疗失败的GAC患者中显示出显著的疗效和可控的安全性，也看到了ESCC患者的潜在获益。接受治疗的总人群ORR为29.2%，DCR为64.6%，中位PFS为4.0个月，中位OS为11.1个月，显示出VEGFR抑制剂联合PD-1抑制剂对抗肿瘤活性的协同作用。此外，这一联合方案对ECOG PS评分为0、肠道型GAC和PD-L1 CPS评分≥5的患者表现出更高的ORR、更长的PFS和OS。未来还将进行更大规模的多中心研究证实该研究结论。
由复旦大学附属中山医院崔越宏、刘天舒教授团队牵头开展了一项II期OASIS试验，旨在评估安罗替尼和纳武利尤单抗联合治疗二线或后线不可切除或转移性胃腺癌（GAC）或食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的临床活性和安全性。10月15日，JCO在线发表了该试验结果，具体内容就和小编一起来看看吧。
上消化道肿瘤如胃腺癌（GAC）和食管鳞状细胞癌（ESCC）诊断时常处于晚期，目前指南推荐将PD-1抑制剂联合化疗作为GAC和ESCC患者的一线治疗。然而这部分患者在一线治疗失败后效果不佳，可选择的二线或晚期治疗的方案较少。接受伊立替康或紫杉烷类药物联合或不联合雷莫芦单抗的二线化疗的晚期GAC或ESCC患者预后仍然很差，化疗的应用也会导致与治疗相关的疼痛、心理困扰和不良反应因素困扰。
但基于三线或后线治疗相关的ATTRACTION-2和KEYNOTE-059试验结果，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗获批用于晚期GAC患者的治疗。对于晚期ESCC患者来说，KEYNOTE-181、ATTRACTION-3和ESCORT试验的结果也为PD-1抑制剂在二线治疗中的使用提供了强有力的证据。
近期研究强调了抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂联合应用的优势，也有临床前研究表明多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂安罗替尼可通过对先天性和适应性免疫细胞的免疫调节作用促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤免疫微环境，促进抗肿瘤免疫。此外，安罗替尼与PD-1抑制剂的组合在非小细胞肺癌（NSCLC）、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌和肝细胞癌等多种肿瘤中显示出良好的抗肿瘤活性，但该组合治疗晚期GAC和ESCC患者的安全性和有效性仍不清楚。因此开展的本项II期OASIS试验旨在评估安罗替尼联合纳武利尤单抗作为GAC或ESCC患者的二线及后线治疗的抗肿瘤活性和安全性。
OASIS试验是一项开放标签、单中心、前瞻性II期临床试验，研究纳入复旦大学附属中山医院的年龄为18~75岁、ECOG PS评分≤1、既往接受过治疗的不可切除或转移性GAC或ESCC患者为研究对象，接受武利尤单抗（360mg）和安罗替尼（12mg，Q3W，第1~14天）治疗，直至疾病进展、不可接受的毒性、死亡或撤回同意。
主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点是无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。
患者特征
研究最终纳入GAC队列患者45例和ESCC队列患者3例，48例患者均进行疗效分析和安全性分析。数据截止时，中位随访时间为15.0个月，42例患者因疾病进展（PD）、不良事件（AE）、死亡和同意撤回而停止治疗。
48例患者的中位年龄为59.0岁（范围，30-72），其中男性患者36例（75%），女性患者12例（25%）。31例（64.6%）患者既往接受过一线治疗，17例（35.4%）患者既往接受过至少二线治疗。
疗效
48例患者进行了疗效评估，患者ORR为29.2%（95%CI：17.0-44.1），其中2例（4.2%）患者达到完全缓解（CR），12例（25.0%）患者达到部分缓解（PR），17例（35.4%）患者疾病稳定（SD），17例（35.4%）患者发生疾病进展（PD），DCR为64.6%（95%CI：49.5-77.8）。患者中位PFS和中位OS分别为4.0个月（95%CI：2.6-5.4）和11.1个月（95%CI：5.7-16.5）（图1）。
图1. SG组和化疗组患者的PFS（a、b）和OS（c）情况
接受二线治疗的患者ORR为32.3%，DCR为61.3%，中位PFS和中位OS分别为4个月和14.5个月；接受三线及以上治疗的患者ORR为23.5%，DCR为70.6%，中位PFS和中位OS分别为3.8个月和7.6个月。
在探索性亚组分析中，ORR和PFS在ECOG PS评分为0、肠道型GAC及PD-L1 CPS评分≥1等各个亚组间与总体结果一致。ECOG PS评分为0、肠道型GAC或PD-L1 CPS评分≥5的患者OS延长值得关注。
安全性
纳入安全性分析的48例患者中，46例（95.8%）发生了治疗相关不良事件（TRAE），发生率＞10%的TRAE包括高血压、甲状腺功能减退症、肝功能障碍和皮疹，最常见的3~4级TRAE包括甲状腺功能减退症、肝功能障碍、掌跖红肿、皮疹、垂体炎和食管气管瘘。高血压、血小板减少症和蛋白尿与安罗替尼相关。
OASIS试验结果显示，纳武利尤单抗联合安罗替尼一线治疗失败的GAC患者中显示出显著的疗效和可控的安全性，也看到了ESCC患者的潜在获益。接受治疗的总人群ORR为29.2%，DCR为64.6%，中位PFS为4.0个月，中位OS为11.1个月，显示出VEGFR抑制剂联合PD-1抑制剂对抗肿瘤活性的协同作用。此外，这一联合方案对ECOG PS评分为0、肠道型GAC和PD-L1 CPS评分≥5的患者表现出更高的ORR、更长的PFS和OS。未来还将进行更大规模的多中心研究证实该研究结论。
【参考文献】
Wu J, Zhang S, Yu S, et al. Nivolumab plus anlotinib hydrochloride in advanced gastric adenocarcinoma and esophageal squamous cell carcinoma: the phase II OASIS trial. Nat Commun. 2024 Oct 15;15(1):8876. doi: 10.1038/s41467-024-53109-4.
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