2024年9月25-29日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会在厦门盛大召开。大会以“以患为本，共享未来”为主题，进一步促进国际、国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作。会中，河南省肿瘤医院周可树教授分享了新一代BTK抑制剂在套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的临床优化策略，聚焦CA带来最新要点速递。
BTK抑制剂在MCL中的应用
套细胞淋巴瘤（MCL）是成熟B细胞淋巴瘤的一个独特亚型，具有较强侵袭性且难以治愈性的特征。中国人群中，MCL占所有淋巴瘤患者的3.07%，在传统治疗模式下，MCL的总体生存低于其它B细胞淋巴瘤，5年OS率为52.5%。
MCL作为一种很大程度上无法治愈的B细胞淋巴瘤，提高一线治疗疗效和耐受性对延长患者总生存至关重要。对于年轻初治患者来说，在传统化疗、免疫治疗或自体造血干细胞移植（ASCT）基础上联合使用靶向药物与强化化疗可以增加缓解深度；对于老年初治患者来说，加用靶向药物可提高有效率、延长患者生存，同时也在不断尝试基于靶向药物的无化疗方案替代常规化疗。而对于首次复发的患者来说，BTK抑制剂为基础方案已经成为复发/难治性（R/R）MCL的标准治疗方案，较大改善了患者长期生存，但在缓解持久性方面存在局限。
免疫化疗是老年MCL患者主要的一线治疗选择，但老年患者耐受性堪忧，如何更好平衡疗效和安全性是目前老年MCL治疗挑战，而无化疗方案成目前探索热点。SHINE研究是一项国际性、随机、双盲III期临床研究，在初治老年MCL患者中评价了伊布替尼（I）联合苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）和利妥昔单抗维持治疗（伊布替尼组）以及安慰剂联合BR和利妥昔单抗维持治疗（安慰剂组）的疗效。研究结果提示伊布替尼组的完全缓解（CR）率较安慰剂组在数值上更高(65.5%vs 57.6%)，显著延长了老年患者中位PFS。因此对于老年MCL患者，BTK抑制剂联合BR单抗一线治疗可实现更高的中位PFS，但无法实现OS获益且安全性欠佳。因此，选择一款有效性更高、安全性更好的BTK抑制剂联合BR一线治疗是老年MCL患者的更好选择。
我们从2024年EHA会议中公布的ECHO研究中看到了曙光，新一代BTK抑制剂阿可替尼与化疗联合能否有所突破?该研究中一线阿可替尼（A）联合BR使中位PFS延长了16.8个月。同时，这一研究首次显示出在一线标准化学免疫治疗基础上加用BTK抑制剂治疗MCL的OS获益，且安全性相当，这一A+BR联合方案有望成为MCL患者一线治疗新标准。
而在R/R MCL的治疗中，ACE-LY-004研究提示阿可替尼单药治疗的客观缓解率（ORR）为81%，中位PFS为22个月，最长OS为59.2个月，总体优于既往伊布替尼治疗结果。
BTK抑制剂在CLL中的应用
慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗已进入靶向无化疗时代，治疗选择百花齐放。
ELEVATE-TN研究是一项全球、多中心、开放标签的III期临床研究，入组的CLLL患者分别接受阿可替尼+奥妥珠单抗、阿可替尼单药和奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥治疗。研究结果发现阿可替尼±奥妥珠单抗治疗新诊断CLL患者优于免疫化疗方案，高危患者同样获益显著。
那么阿可替尼单药在CLL治疗中表现如何？ACE-CL-001研究显示阿可替尼单药治疗R/R CLL的中位PFS长达66.1个月，也是目前经治CLL患者研究中报道最长中位PFS的新一代BTK抑制剂。在与伊布替尼的头对头ELEVATE-RR研究中，阿可替尼也显示出不劣于伊布替尼得疗效，且安全性更优。上述均得益于阿可替尼靶点选择性高、脱靶效应低的特点，在给药间期对体内BTK的高占有率保证了其持久的抑制作用，更适合CLL患者的长期治疗。
MCL和CLL的治疗方案探索及展望
CLL目前的治疗策略还是有限疗程治疗，包括确定好治疗周期数的有限疗程和MRD驱动下的有限疗程。而以BTK抑制剂为基础，CLL的治疗策略和治疗方案正在不断创新，通过联合不同机制的药物如抗CD20单抗、BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂、化疗等，为CLL患者带来更多治疗选择。
以2024年EHA会议中公布的一项研究为例，MRD指导下阿可替尼+奥妥珠单抗一线治疗CLL患者带来了长期深度缓解，第13个周期后，21例患者实现MRD阴性和CR/部分缓解（PR），中止治疗后大部分患者可在后续评估中仍保持MRD阴性。另外，AMPLIFY、MAJIC、GLORA等更多含阿可替尼有限疗程治疗相关研究正在临床积极探索中。
除BTK抑制剂以外，在MCL和CLL中还有许多新药处于临床探索阶段。
【参考文献】
2024年CSCO年会.
CSCO大会-
【新一代BTKi在MCL和CLL的临床优化策略】幻灯
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