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【CTM】北京大学发文：胃癌治疗的有效靶点
北京大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了题为“Single-cell characterization of differentiation trajectories and drug resistance features in gastric cancer with peritoneal metastasis”的研究论文，本研究中，研究人员追踪上皮细胞的进化轨迹揭示了具有高度上皮-间质转化潜力的终末分化的MUC1+癌细胞，它们与成纤维细胞和内皮细胞表现出空间邻近关系，与不良预后相关。与PT和PM相比，ASC中观察到了显著增多的具有最高促血管生成活性的巨噬细胞浸润。
此外，在治疗失败病例中，研究人员观察到了与显著较低的GZMA+T淋巴细胞浸润相关的更高比例的C1Q+巨噬细胞浸润，这可能通过LGALS9-CD45和SPP1-CD44配体-受体相互作用介导。在化疗耐药组中，研究人员观察到了通过补体激活途径的C1Q+巨噬细胞与成纤维细胞的密切相互作用。在表现出免疫耐受的组中，检测到了MUC1+癌细胞中增强的TGF-β产生活性，它们通过GDF15-TGF-βR2轴倾向于与C1Q+巨噬细胞相互作用。
最终的分析表明，对于在诊断时就患有GCPM的患者来说，同时靶向TGF-β和PDL1途径可能比单纯使用抗PD-1/PD-L1疗法带来更优越的临床益处。本研究阐明了PME细胞的分化轨迹和关键的耐药特征，这有助于探索有效的GCPM治疗靶点。
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【Nature子刊】食管癌治疗新突破：高树庚团队单细胞测序揭示免疫治疗反应关键特征
中国医学科学院肿瘤医院高树庚团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Single-cell sequencing reveals immune features of treatment response to neoadjuvant immunochemotherapy in esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文。研究结果强调了CXCL13作为辅助治疗提高免疫治疗疗效的潜力，确定了LRRC15 CAFs和SPP1巨噬细胞的富集是免疫治疗耐药的关键标志物。这些发现为未来研究改善ESCC免疫治疗反应的最佳策略，提供了理论依据。
与接受nICT治疗的ESCC反应者相比，团队观察到Macro-SPP1、Macro-EREG和Macro-STMN1在治疗后无反应者中显著富集。scCODA分析还显示，Macro-SPP1、Macro-EREG和Macro-STMN1的浸润水平相对较高。而亚群Macro-SLC40A1则显示出相反的分布。这些证据证明，SPP1巨噬细胞可以促进肿瘤进展，介导TME重塑并限制对PD-L1阻断的反应。一致地，Macro-SPP1上调的DEGs显示与TME重塑相关的信号通路显著富集，包括细胞因子/趋化因子介导的信号通路和白细胞迁移。细胞间相互作用分析，揭示了Macro-SPP1与治疗后反应者和非反应者中的各种T细胞簇之间，存在不同的通信网。
凋亡信号通路的调节和对氧化/化学应激的反应显著富集，表明对细胞毒性T细胞和铂类化疗药物诱导的细胞凋亡耐药。与反应者相比，团队还发现SPP1在治疗后无反应者的残留肿瘤细胞中高表达。预计无反应者的残留ESCC肿瘤细胞，与CD8 Tn、CD8 Tex和CD8 Tem细胞的相互作用潜力增强。在TCGA-ESCA队列中，SPP1的高表达水平，成为重要的预后危险因素。在ESCC-nICT队列中，治疗后样本的SPP1表达，也是免疫化疗反应的重要预测因子。总之，SPP1巨噬细胞和高度表达SPP1的肿瘤细胞，是治疗后ESCC对免疫治疗耐药的标志物。SPP1除了是免疫治疗反应的关键预测因子外，还与TME内的细胞毒性CD8 T细胞相互作用，最终限制抗肿瘤免疫。
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武汉大学刘天罡团队：发现肉芽肿性小叶乳腺炎治疗新靶点
武汉大学刘天罡团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therap》上发表了题为“Corynebacterium parakroppenstedtii secretes a novel glycolipid to promote the development of granulomatous lobular mastitis”的研究论文。团队认为，C. parakroppenstedtii的亲脂性可能与其感染途径有关，并提出了一种可能的GLM发展模型。这项研究对GLM的临床诊断和治疗管理具有重要意义，为靶向治疗方法提供了新的见解。
除了3-氧酰基-ACP还原酶外，没有预测I型或II型脂肪酸合酶，表明它们可能缺乏从乙酰辅酶A/丙二酰辅酶A合成脂肪酸的能力。然而，所有菌株都拥有氧化脂肪酸所需的所有基因，这表明它们可以从环境中获取脂肪酸赖以生存。团队在不同的培养基中培养了5种C. parakroppenstedtii菌株和C. amycolatum（经基因组测序验证的脂肪酸合酶），发现C. parakroppenstedtii可以使用来自乳腺组织的脂肪酸作为来源，并且乳腺组织可以提供C. parakroppenstedtii生长所需的所有营养物质，这可能是吸引C. parakroppenstedtii感染乳房的一个因素。
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疾病控制率超95%！翰森制药ADC新药拟纳入突破性治疗品种，针对肺癌
中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，翰森制药注射用HS-20093拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：经标准一线治疗（含铂双药化疗联合免疫）后进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。公开资料显示，HS-20093是翰森制药研发的一款B7-H3靶向抗体偶联药物（ADC）。
在1期首次人体临床研究中，针对ES-SCLC患者队列，HS-20093在8.0mg/kg和10.0mg/kg剂量组的疾病控制率（DCR）分别为80.6%和95.5%，表现出积极的疗效。针对ES-SCLC适应症，HS-20093还已经于今年8月获得美国FDA授予的突破性疗法认定。
HS-20093是一种新型B7-H3靶向ADC，由全人源化的B7-H3单抗与拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）有效载荷共价连接而成。公开资料显示，HS-20093有十多项临床研究正在开展，包括针对复发性小细胞肺癌和局限期小细胞肺癌的两项3期临床研究，以及多项用于治疗肺癌、肉瘤、头颈癌及其他实体瘤的1期和2期临床研究。
ARTEMIS-001研究是一项多中心、开放性1研究，旨在研究HS-20093治疗晚期实体瘤的安全性和疗效。在剂量递增阶段，HS-20093在多种晚期实体瘤患者中显示出富有前景的抗肿瘤活性，特别是ES-SCLC。
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宜联生物ADC癌症新药拟纳入突破性治疗品种
中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，宜联生物注射用YL201拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为经初始含铂治疗失败的复发性小细胞肺癌。YL201是宜联生物研发的一款靶向B7-H3的抗体偶联药物（ADC）。
YL201是采用宜联自主创新的TMALIN技术平台开发的一款靶向B7-H3的ADC。B7-H3靶点在食管癌上高表达，结合宜联生物TMALIN技术平台肿瘤微环境和传统溶酶体胞外胞内双重裂解机制，能有效杀伤肿瘤细胞。
2024年9月，宜联生物宣布YL201的临床数据以口头报告的形式在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布。截至2024年8月9日，该项1期研究共计入组312例晚期实体瘤患者，其中包括广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）、鼻咽癌，驱动基因阴性的非小细胞肺癌等。所有受试者既往均接受过标准治疗，其中60%接受过2线以上治疗。2.0和2.4mg/kg被选作后续的推荐扩展剂量。
有效性方面，截至2024年8月9日，在276例存在至少一次基线后肿瘤评估的患者中，客观缓解率（ORR）为44.6%，疾病控制率（DCR）为83.7%。其中，ES-SCLC队列共计72例可评估疗效的患者，既往全部接受过含铂化疗，95%接受过抗PD-1/L1治疗。YL201在ES-SCLC患者中的ORR为68.1%（≥2.0mg/kg ORR为70.0%），mPFS为6.2个月（≥2.0mg/kg mPFS为6.2个月）。值得一提的是，YL201在脑转移患者中的疗效与整体人群可比，ORR为52.2%，mPFS为5.3个月。
宜联生物此前新闻稿表示，YL201相比于现有标准治疗有着显著改善，同时安全性良好可耐受。该公司拟在小细胞肺癌、鼻咽癌等适应症上开展YL201的临床3期试验。
第375期 END
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