2024年9月25-29日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会在厦门盛大召开。大会以“以患为本，共享未来”为主题，进一步促进国际、国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作。
其中在尿路上皮癌专场中，中国医学科学院肿瘤医院寿建忠教授担任讨论环节的主持，北京大学肿瘤医院郭军教授、复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授、北京大学第一医院何志嵩教授和中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授围绕尿路上皮癌的治疗之路的探索展开讨论交流，聚焦CA带来最新要点速递。
精准治疗时代，ADC治疗决策与靶点分子检测[1]
尿路上皮癌是最常见的泌尿系统肿瘤之一，其中膀胱癌占比约90%，可按照是否侵犯肌层可以分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）[2]。目前ADC药物联合免疫治疗已经成为尿路上皮癌重要的一线治疗探索方向，CSCO指南也将特瑞普利单抗联合维迪西妥单抗、戈沙妥珠单抗（SG）和Enfortumab Vedtin（EV）联合帕博利珠单抗用于一线治疗的III级推荐。同时，基于Nectin-4、Trop-2、HER2靶点的ADC相继获FDA或NMPA批准，也为化疗失败的复发尿路上皮癌患者带来更多药物选择。因此通过分子检测协助筛选出潜在获益人群，可以为尿路上皮癌患者提供更准确、更有效的治疗方案。
寿建忠教授表示，“在实际的临床诊疗中，仅15%左右的患者会进行PD-L1检测、HER2检测。”因此临床中如何推动开展分子检测工作也被大家所关注。
叶定伟教授补充道，“要想为患者选择到最合适的治疗药物离不开精准检测项目的开展，但不同检测项目在临床中的实际应用可能存在差异。以我院泌尿上皮癌患者为例，HER2检测是病理科常规项目，收费不高，因此临床普及度较高；而涉及FGFR2/3的NGS基因检测价格较高，同时部分医院无法在院内完成基因检测，FGFR2/3融合或突变的患者就难以实现精准治疗。因此尽管CSCO专家委员会在大力推动精准检测技术的发展，指南共识中也对适合进行分子检测的人群做出相关推荐，在临床实操中还存在一定的困难。“
ADC时代下，MIBC保膀胱的机遇与挑战？
根治性膀胱切除术（RC）是MIBC的标准治疗，而保膀胱三联治疗（TMT）方案包含最大化经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）、系统化疗以及局部放疗，成为了RC的成熟替代方案，也是现阶段循证医学证据最充分的保膀胱治疗方案。
寿建忠教授表示，目前TMT方案已受到多项指南的推荐，MIBC患者可以不再考虑术前新辅助治疗，但随着ADC药物的不断涌现，“新辅助治疗后保膀胱”的议题又开始受到国内外关注。
在讨论过程中，何志嵩教授表示，“保膀胱是泌尿肿瘤医生面临的最大的挑战和难题”。从研究数据来看，随着治疗技术的进步及TMT方案的应用，MIBC患者保膀胱失败率从原来的40%降至17%，而这部分患者将继续进入到切除膀胱的治疗中。放眼目前的新药，哪些能加入新辅助治疗呢？RC48-C017研究做出了尝试，该研究评估了靶向HER2的ADC药物维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗新辅助治疗HER2表达的MIBC患者的安全性和疗效，取得了病理学完全缓解（pCR）率为61.3%、病理学部分缓解（pPR）率为74.2%、12个月无事件生存（EFS）率为85.0%的初步疗效[3]。
同时何志嵩教授又提出了新的未解决的问题，“新辅助治疗后实现持续完全缓解（CCR）的患者是否可以从新辅助治疗进入保膀胱阶段？那么这些患者是进行免疫维持治疗还是进行同步放化疗？”由此看来，该领域面临的不仅仅是治疗策略的变化，更是治疗理念的转变。再看其他肿瘤领域保乳、保肛、保肾的相关问题开展如此热烈，尿路上皮癌“保膀胱”也应该尽快提上日程。
叶定伟教授也表示，“保膀胱是目前泌尿上皮癌治疗的大趋势”。我们也能看到，ADC药物联合免疫治疗尿路上皮癌的疗效已超出预期。从2023年ESMO年会中靶向Nectin-4的ADC药物Enfortumab Vedotin和PD-1抑制剂帕博利珠单抗让晚期尿路上皮癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双双翻倍[4]，再到2024年ESMO年会中靶向HER2的ADC药物MRG002与PD-1抑制剂Pucotenlimab带来的初步获益，都在鼓舞我们尝试更多联合策略，为晚期尿路上皮癌患者带来治疗新方案。
而郭军教授则认为，比起对“保膀胱”这一议题的讨论，如何优化新辅助治疗策略、使患者免除手术治疗才是重点。众所周知黑色素瘤是“Leading Tumor”，多款PD-1/PD-L1抑制剂率先在黑色素瘤中获批后又拓展了尿路上皮癌的适应症，因此尿路上皮癌或许也可以参考黑色素瘤的治疗路径。
2024年ASCO的NADINA研究中，新辅助治疗后达到pCR或主要病理学缓解（MPR）的黑色素瘤患者不需要进行手术，可等待观察，定期随访；而发生疾病进展（PD）的患者行手术治疗。因此，或许未来泌尿系统肿瘤可以朝着“达到pCR或MPR而免除手术”这一方向研究，那么如何“保膀胱”也就不需再考虑。
晚期转移性尿路上皮癌治疗的排兵布阵
在晚期转移性尿路上皮癌的一线治疗中，含铂化疗、免疫治疗、化免联合、靶向治疗、ADC药物等方案各显身手，但备受热议的话题还是“如何在免疫治疗和ADC药物之间进行抉择”。周爱萍教授表示，尽管ADC药物相关的多项研究阳性结果让我们看到了其一线应用的优势，但ADC联合免疫治疗并非能解决所有人群的问题，如何对患者分层进而筛选出最佳获益人群是我们下一步探索的重点。
对于ADC联合免疫一线治疗后失败怎么办，目前还没有非常好的数据；而未来一线免疫治疗失败后是否要跨线治疗也不明确。总之还有很多ADC联合、序贯策略等待我们去探索。
【参考文献】
2024年CSCO年会
中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组.中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识[J].中华肿瘤杂志, 2022, 44（3）:10.
Xinan Sheng, et al.Preliminary efficacy and safety results from RC48-C017: A phase II study of neoadjuvant treatment with disitamab vedotin plus toripalimab in patients with muscle invasive bladder cancer （MIBC） with HER2 expression.J Clin Oncol 42, 2024 （suppl 16; abstr 4568）.
Powles T B, Valderrama B P, Gupta S, et al. LBA6 EV-302/KEYNOTE-A39: Open-label, randomized phase III study of enfortumab vedotin in combination with pembrolizumab （EV+ P） vs chemotherapy （Chemo） in previously untreated locally advanced metastatic urothelial carcinoma （la/mUC）[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S1340.
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