2024年9月25-29日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会在厦门盛大召开。大会以“以患为本，共享未来”作为主题，进一步促进国际、国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作。其中在肺癌专场中，广东省人民医院周清教授围绕KRASG12C抑制剂在非小细胞肺癌中的应用和探索进行分享，聚焦CA特对其主要内容进行整理分享。
KRAS四十年难成药，一朝突破群雄四起
KRAS基因突变常见于胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC），中国人群中KRAS突变发生率为10%，其中最常见的亚型即为G12C。GTP水解酶KRAS在活化（结合GTP）和非活化（结合GDP）状态之间转换，起到信号通路传导的开关作用，而KRAS基因突变会导致其蛋白构象改变，持续激活下游信号通路，进而促进肿瘤的发生发展。但由于KRAS蛋白与GTP结合牢固且缺乏药物结合口袋，导致其长期陷于难以成药的困局。
而发生KRASG12C突变的NSCLC患者也面临同样的窘境。KRASG12C突变NSCLC患者与KRAS野生型NSCLC患者的中位总生存期（OS）相差约8个月，且一线免疫治疗后仍疗效欠佳，选择“精准”治疗的药物迫在眉睫。但令人欣慰的是，KRASG12C抑制剂近几年取得了显著进展，自2021年5月全球第一个KRASG12C抑制剂Sotorisib获FDA批准，开启了KRASG12C抑制剂的靶向治疗时代；2024年8月国内第一个KRASG12C抑制剂氟泽雷塞获批上市，更是开启了中国KRASG12C突变NSCLC患者的靶向治疗之路。
KRASG12C抑制剂单药治疗进展
Sotorasib
CodeBreak100研究正如它的名字“CodeBreak”一样，率先破解了KRASG12C靶向治疗的密码。CodeBreaK100研究是一项全球、单臂的I/II期试验，其入组患者多为接受过免疫治疗和含铂化疗的KRASG12C突变NSCLC患者，经Sotorasib治疗后的2年OS率约为33%，与传统对照治疗（2年OS率为15%~20%）相比令人欣喜。也正是基于该研究的结果，Sotorasib正式获FDA批准，开启了KRASG12C靶向治疗时代。而考虑到CodeBreaK100研究的单臂、非随机的局限性，后续开展了随机、全球性III期CodeBreaK200研究，尽管较多西他赛显著改善了中位无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），但PFS获益尚未转化为OS获益。
Adagrasib
在Adagrasib治疗KRASG12C突变NSCLC的II期KRYSTAL-1研究中，患者ORR为42.9%，PFS为6.5个月，基于该研究结果，FDA于2022年12月加速批准其用于治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。同时，由于该研究中存在基线脑转移患者达20.7%，在后续开展的KRYSTAL-12研究中特别关注了Adagrasib带来的颅内获益，证实了Adagrasib在改善PFS、ORR和颅内缓解方面相对于多西他赛的显著优势，为Adagrasib的二线及以上应用提供了强有力的循证依据。
另外，在2024年7月启动的III期研究中，对比了Sotorasib和Adagrasib治疗经治KRASG12C阳性晚期或转移性NSCLC患者的疗效，这也是第一项直接比较不同KRASG12C抑制剂疗效的III期临床试验。
氟泽雷塞
由广东省人民医院吴一龙敦授团队牵头开展的一项国内多中心、开放标签的II期研究（NCTO5005234）提示，氟泽雷塞二线单药治疗KRASG12C突变晚期NSCLC的ORR为49%，9.7个月的中位PFS取得新突破，且大部分治疗相关不良事件（TRAE）多为1~2级，单药治疗总体耐受性良好，肝毒性和胃肠道毒性低。
格舒瑞昔
格舒瑞昔单药治疗KRASG12C突变晚期NSCLC的II期研究（NCT05383898）结果更新显示，患者接受格舒瑞昔治疗的ORR为52%，疾病控制率（DCR）为88.6%，中位PFS为9.1个月，中位OS为14.1个月。但在安全性方面来看，50%患者发生了≥3级不良事件（AE），需对其进行安全性管理，但在晚期NSCLC的治疗中被认为是可接受的。
Glecirasib
Glecirasib治疗KRASG12C晚期NSCLC的一项单臂II期研究达到了其主要研究终点，ORR为47.9%，中位PFS为8.2个月，中位OS为13.6个月，中位缓解持续时间（DOR）数据尚未成熟。同时Glecirasib单药治疗安全性良好，未发生5级TRAE。
Divarasib
一项开放性、多中心、剂量递增和剂量扩展的I期试验纳入了KRASG12C突变晚期或转移性实体瘤患者为研究对象，接受Divarasib（GDC-6036）单药治疗，其中400mg剂量组治疗KRASG12C突变NSCLC患者的ORR为59.1%，中位PFS为15.3个月。
Olomorasib
在LOXO-RAS-20001研究中，对Olomorasib单药治疗KRASG12C突变晚期实体瘤的安全性和疗效进行了探索，发现Olomorasib单药治疗的中位PFS为8.1个月，ORR为41%。Olomorasib在KRASG12C突变的晚期实体瘤（包括既往KRASG12C抑制剂耐受）患者中表现出了良好的安全性和抗肿瘤活性。
KRASG12C抑制剂联合治疗进展
Sotorasib+卡铂和培美曲塞
在今年ASCO会议中，国际Ib期CodeBreak-101研究的疗效和安全性数据进行了更新，接受Sotorasib联合卡铂和培美曲塞的KRASG12C突变晚期NSCLC患者中位PFS为10.8个月，亚组分析中，PD-L1＜1%的患者中位PFS达11.9个月，且一线和二线应用的ORR分别为65%和42%，故Sotorasib联合双药化疗能带来稳定且持久的效果。
Olomorasib+帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）
在LOX0-RAS-20001研究中，Olomorasib（LY3537982）联合帕博利珠单抗治疗初治KRASG12C突变晚期NSCLC的中位PFS未达到，6个月PFS率和12个月PFS率均稳定在72.8%。
在一项正在进行的I期研究（NCT04449874）中，Divarasib（GDC-6036）联合阿替利珠单抗治疗KRASG12C突变NSCLC患者的ORR为55.6%，常见的TRAR均可管理，显示了可接受的安全性特征和初步临床疗效。
氟泽雷塞+西妥昔单抗
KROCUS是一项开放标签、单臂、国际多中心的III期研究，旨在评估氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRASG12C突变晚期NSCLC患者的疗效及安全性。该研究入选2024 ASCO年会的LBA，一线联合治疗的效果惊艳，33例疗效可评估的患者额ORR为88%，DCR达100%，超半数患者在第一次疗效评估时即达到缓解，氟泽雷塞+西妥昔单抗无疑是一种起效快、缓解持久、获益人群广的联合疗法。
Glecirasib+SHP2
在Glecirasib联合SHP2（JAB-3312）治疗KRASG12C突变实体瘤的I/IIa期研究（NCT05288205）中，接受联合治疗的KRASG12C突变NSCLC患者展现出较好的疗效，并发现推荐的II期剂量Glecirasib（800mg）+JAB-3312（2mg）剂量组确认的ORR更优（77.4%）。安全性方面，41.9%患者发生≥3级TRAE，但未发生治疗相关死亡。
由此看来，2024年更新了多个KRASG12C抑制剂的研究进展，它们不仅在单药治疗中取得了较好的结果，在联合方案包括化疗、免疫、靶向等方向上也展现出积极的信号。同时，越来越多新一代药物、新型的联合模式也在不断地探索中（如KRAS抑制剂联合MEK/RAF抑制剂等），这些新型联合治疗模式等有望进一步提高靶向KRAS的疗效，惠及更多的KRASG12C突变的NSCLC患者，为其带来更长的生存希望。
责任编辑：CA-LIU
内容编辑：CA-XU
排版编辑：CA-十一
【版权说明】
本文由《聚焦CA》整理发布，编辑/排版：CA；文中图片来源：CA、聚焦CA设计图。本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。转载请保留以上完整出处，文章版权归原作者所有。如有版权问题或商讨其他合作请联系邮箱：focusca@yingmingcg.com。
公众号又又又改版了！
不互动以后就看不到我了哟~
快来点赞分享在看三连一波！
