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【Lancet子刊】协和医院李景南团队：肠道微生物组如何预测肺癌患者的疗效与副作用
北京协和医院李景南团队在期刊《eBioMedicine》上发表了题为“Gut microbiome metabolites, molecular mimicry, and species-level variation drive long-term efficacy and adverse event outcomes in lung cancer survivors”的研究论文。这项研究不仅表征了长期受益于ICI的患者的肠道微生物群，而且还为“智能”粪便微生物群移植铺平了道路。其中，为接受免疫检查点抑制剂的癌症患者设计了特定的细菌制剂，这些抑制剂含有具有良好菌株动力学、丁酸盐产生和模拟肿瘤，但不是自身免疫抗原的物种。
为了验证宏基因组预测的代谢物，团队对49例患者进行了代谢组分析，其中14例患者为获益组，8例为重度irAE组，17例为耐药组（10例在1年的随访中失访，仅纳入生存分析）。与耐药组相比，乙酸和丁酸在受益组中的含量显著更高。丙酸也观察到类似的趋势，尽管没有统计学意义。其他8种SCFA，未观察到差异。此外，在高丰度乙酸（>700ng/mg）、丙酸（>670ng/mg）和丁酸 （>800ng/mg）患者中，PFS显著延长。即使在调整了组织病理学亚型和分期后，乙酸丰度较低（HR=2.98，95%CI：1.21–7.35）、丙酸（HR=2.93，95%CI：1.26–6.79）和丁酸（HR=2.51，95%CI：1.05–5.99） 的患者，肿瘤进展风险仍然较高。
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抑制复发和转移！上海交通大学合作发文：有前景的癌症术后策略
上海交通大学与西安交通大学研究人员合作在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Protecting Against Postsurgery Oral Cancer Recurrence with an Implantable Hydrogel Vaccine for In Situ Photoimmunotherapy”，本研究中，研究人员设计了一种可植入原位疫苗水凝胶，旨在针对肿瘤切除后残留的OSCC细胞。
这种方法通过连续近红外照射诱导残留OSCC细胞凋亡，促进钙干扰疗法（CIT）。水凝胶进一步刺激免疫原性细胞死亡（ICD），促进与肿瘤相关的巨噬细胞从M2表型向M1表型的极化。这促进了吞噬作用、树突状细胞激活、强效抗原呈递和细胞毒性T淋巴细胞介导的细胞毒性。在小鼠OSCC模型中，原位疫苗有效地防止了局部复发，抑制了原位OSCC的生长和肺转移，并提供了长期的抗肿瘤复发免疫保护。这些发现支持在手术后在原位注射生物相容性水凝胶植入物作为一种有前途的策略，以最小化残留肿瘤负荷并降低术后口腔鳞状细胞癌复发的风险。
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【Nature子刊】同济大学蔡振宇团队：揭示化疗毒副作用的关键机制
同济大学医学院蔡振宇团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“Sensing of endogenous retroviruses-derived RNA by ZBP1 triggers PANoptosis in DNA damage and contributes to toxic side effects of chemotherapy”的研究论文。研究结果表明，ZBP1介导的PANoptosis被DNA损伤激活，并导致基于DNA损伤的化疗的毒副作用。ZBP1可能是一个有前途的治疗靶点，可以减轻化疗相关的副作用。
ZBP1的表达在肿瘤组织中下调。ZBP1表达在所有患者的癌细胞系中都不存在。与匹配的非癌性结肠组织相比，ZBP1在肿瘤中的表达显著降低或不存在，而Casp-6、RIPK3和MLKL的表达，在正常组织和肿瘤组织中通常相当。这些数据表明，肿瘤可能通过下调ZBP1表达，来逃避ZBP1介导的细胞死亡，并且，ZBP1驱动的PANoptisis很可能在非癌组织中被化疗激活。
一些dsRNA阳性细胞是CD45阳性，表明dsRNA是由免疫前哨细胞中的化疗诱导的。在这些化疗正常的结肠组织中，通过PLA检测到dsRNA和ZBP1之间的关联，表明化疗中的ZBP1可以感应dsRNA。团队在化疗的正常结肠组织中检测到红色荧光PLA信号，但是，在没有化疗的正常结肠组织中不存在PLA信号。这些数据表明，ZBP1可以感应化疗诱导的dsRNA，并触发CRC患者非癌组织中的PANoptosis。
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【Adv. Sci.】华中科技大学合作发文：揭示肝癌患者的动态免疫景观
华中科技大学与复旦大学以及海军军医大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Deciphering the Multifaceted Immune Landscape of Unresectable Primary Liver Cancer to Predict Immunotherapy Response”的研究论文，本研究中，研究人员对接受ICI治疗的PLC患者的连续外周血单个核细胞（PBMC）进行了单细胞规模的质谱分析，并通过多重免疫组织化学评估免疫亚群的组织分布情况。研究人员在77名患者的扩大队列中，非响应者的B细胞数量再次得到确认。响应者在肿瘤中比非响应者具有更高的B细胞或三级淋巴结构的富集。研究人员通过广义线性模型开发出一个出色的前瞻性模型，在三个独立的队列中均实现了满意的AUC（面积下曲线）值，超过0.9。综合而言，这项研究揭示了接受基于ICI疗法的PLC患者的动态免疫景观，有助于PLC患者基于ICI疗法的分层，并促进新的响应监测策略的形成。
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国内首款！礼来非共价BTK抑制剂「匹妥布替尼」获批上市
国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，礼来的匹妥布替尼片（pirtobrutinib）的上市申请已获得批准，用于单药治疗既往接受过BTK抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。
匹妥布替尼是礼来研发的first-in-class 非共价BTK C481S抑制剂。共价BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼、阿可替尼和奥布替尼，都是通过与BTK的C481残基结合，阻断ATP结合口袋，抑制BTK酶的活性从而发挥抗肿瘤作用，但C481突变会引起耐药，而非共价抑制剂匹妥布替尼不依赖C481也可与BTK高选择性结合，能够克服C481突变导致的耐药。I/II期BRUIN研究显示，匹妥布替尼在接受过共价BTK抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者中，ORR达到了50%，13%的患者完全缓解。
基于此，2023年1月，匹妥布替尼被FDA加速批准用于既往接受过至少二线系统治疗（包括BTK抑制剂）的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，该药成为了FDA批准的第一个非共价BTK抑制剂。同年12月，匹妥布替尼被FDA加速批准用于既往接受过至少二线系统治疗（包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂）的慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者。匹妥布替尼作为全球首款非共价BTK抑制剂，将成为共价BTK抑制剂C481突变耐药患者的治疗新选择。
第379期 END
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