2024年9月25-29日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会在厦门盛大召开。大会以“以患为本，共享未来”为主题，进一步促进国际、国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作。会中，中国药科大学附属上海高博肿瘤医院周俊教授分享了消化道肿瘤精准免疫治疗探索之路，聚焦CA带来最新要点速递。
精准免疫治疗改变消化道肿瘤治疗格局
消化道肿瘤是由多基因和表观遗传突变驱动的疾病，具有较强的疾病复杂性和肿瘤异质性。同时，消化道肿瘤的分子分型复杂，如何寻找发病机制中的关键驱动性突变对于降低疾病复杂性及筛选精准治疗靶点具有重要意义。
以胃癌为例，EB病毒（EBV）、微卫星不稳定（MSI）、染色体不稳定（CIN）、基因组稳定（GS）等不同癌症基因组图谱（TCGA）亚组类型的差异与其发病率、常见位置和临床特征的不同均增加了胃癌治疗的挑战。
而免疫治疗正在逐渐改变上消化道肿瘤的治疗格局，用于上消化道肿瘤的免疫治疗药物层出不穷，新的循证医学证据也愈加丰富。GEMSTONE 303研究显示，接受舒格利单抗+化疗一线治疗PD-L1 CSP≥5的HER2阴性晚期胃癌患者客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均明显获益，这里强调了“PD-L1 CSP≥5”这一人群特征；KEYNOTE-811研究结果显示，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗可为HER2阳性胃癌患者带来更深入且持久的缓解，而HER2阳性患者常具有更高的TIL水平和PD-LI表达，并伴有较高的TMB水平。因此胃癌分子分型对潜在获益人群的筛选使胃癌的精准免疫治疗走向了新征程。
胃癌生物标志物的探索
目前消化道肿瘤领域探索较多的生物标志物主要有两类，一是免疫检查点抑制剂疗效预测性生物标志物，包括已确定的生物标志物HER2阳性、PD-L1阳性、MSI-H/dMMR、TMB-H和新兴生物标志物FGFR2扩增、FGFR2b阳性、CLDN18.2高等；二是与免疫检查点抑制剂耐药相关的生物标志物，目前多处于探索阶段。而PD-L1、MSI、TMB是目前进入临床实践的免疫治疗生物标志物。
在2024 CSCO胃癌诊疗指南中，对于HER2阳性胃癌来说，增加根据PD-L1 CPS评分的分层推荐，将PD-L1 CPS≥1人群中“帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX/PF（1B类）”的应用由III级推荐提升为I级推荐；在HER2阴性胃癌患者中，新增了CPS≥5人群“CAPOX联合舒格利单抗1A类证据/I级推荐（303研究）”，新增了CPS≥10人群“CAPOX/FP联合帕博利珠单抗1A类证据/I级推荐”。由此看来免疫联合化疗已成为晚期上消化肿瘤患者一线标准治疗方案，但均需按不同PD-L1分层精准推荐。
那么PD-L1是否是胃癌精准免疫治疗的精度尺？从免疫治疗机理层面，通过PD-L1检测确实可以帮助指导临床选择免疫治疗人群。而免疫组化染色发现，PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞中均有表达，且上消化道肿瘤的免疫微环境中PD-L1主要表达在肿瘤相关免疫细胞上，而肿瘤细胞PD-L1表达较少，因此CPS是更适合评估PD-L1表达的指标。
那么在PD-L1表达患者中，CPS≥1能否获益?CPS≥5和CPS≥10的患者中哪部分人群获益更多？在“CPS≥1能否获益”这一问题上，不同研究中表现出不同的结果，KEYNOTE-059研究中，CPS≥1用于区分可能从三线帕博利珠单抗治疗中获益的患者（阳性结果），而在KEYNOTE-061/062研究中CPS≥1患者未从一线帕博利珠单抗治疗中获益（阴性结果）。同时在对晚期胃癌一线治疗的多项III期研究进行分析时发现，不同CPS评分的患者获益存在差异，故需进一步明确CPS的最佳临界值。
而两项全球III期研究KEYNOTE-859和CHECKMATE-649显示，CPS≥1亚组和意向治疗分析（ITT）人群获益基本一致，但相比于CPS≥1，CPS≥5和CPS≥10患者接受免疫检查点抑制剂联合化疗获益更多。
但设定的cut-off值应该是CPS≥5还是CPS≥10尚存在争议。GEMSTONE-303研究是目前唯一将CPS≥5作为cut-off值进行验证的大样本研究，且以生物标志物CPS≥5获批胃癌一线适应证。该研究中舒格利单抗联合化疗一线治疗PD-L1 CPS≥5的晚期胃癌/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌达到了OS和PFS的双阳性结果，中位OS达15.64个月，PD-L1高表达人群OS获益达17.8个月。基于该试验，可将CPS≥5的患者作为明确的免疫精准治疗人群。
CPS表达阴性胃癌患者的治疗探索
在明确CPS≥1胃癌患者精准免疫治疗策略后，针对CPS表达阴性患者需要探索新的治疗靶点。
CLDN18.2
SPOTLIGHT和GLOW研究随机患者的PD-L1分析发现，在599例随机患者中，104例（17.4%）患者PD-L1 CPS≥5，495例（82.6%）患者PD-L1 CPS<5，因此CLDN18.2表达与PD-L1呈负相关，CLDN18.2高表达或可筛选出PD-L1低表达的胃癌免疫治疗不获益人群。
从研究结果来看，CLDN18.2靶向联合化疗可延长胃癌患者PFS，在CLDN18.2高/中表达患者的中位PFS达12.6个月，但对CLDN18.2表达水平要求高，且靶向联合免疫和化疗是否具有生存获益还有待进一步探索。
FGFR2b
FGFR2b是胃癌中一个备受关注的新靶点，在II期FIGHT研究中，靶向FGFR2b的Bemartuzumab联合化疗对比化疗一线治疗晚期G/GEJ腺癌取得PFS和OS的双重获益，患者中位PFS为9.5个月，中位OS为19.2个月。新型生物标志物FGFR2b靶点应用于G/GEJ腺癌的临床获益显著。
DKK1
DKK1是一种调节Wnt信号传导，有助于免疫抑制肿瘤微环境，其过表达与不良预后和侵袭性肿瘤生物学相关。靶向DKK1靶点的DKN-01联合替雷利珠单抗和化疗治疗PD-L1低表达患者的中位PFS为10.7个月，中位OS达18.7个月，证实了新型生物标志物DKK1靶点在PD-L1低表达的晚期消化道肿瘤患者中的作用。
VEGFR
汇总抗血管生成药物联合免疫+化疗治疗胃癌的相关研究可以发现，靶向VEGFR联合治疗胃癌临床获益显著，且在CPS表达阴性的患者中显示出更优的获益。
【参考文献】
2024年CSCO年会
责任编辑：CA-LIU
内容编辑：CA-XU
排版编辑：CA-十一
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