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【Gut Microbes】温州医科大学附属第一医院陈钢团队揭示肠道益生菌-粪肠球菌增敏肝癌靶向治疗新机制
温州医科大学附属第一医院陈钢团队在期刊《Gut Microbes》上发表了题为“Synergistic activity of Enterococcus Faecium-induced ferroptosis via expansion of IFN-γ+CD8+ T cell population in advanced HCC treated with sorafenib”的研究论文。本研究发现，肠道菌群中的粪肠球菌（Enterococcus-faecium）能激活体内T细胞免疫增强索拉非尼对晚期肝癌患者的疗效。
具体来说，我们通过对接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者肠道菌群检测发现，在索拉非尼单药治疗有效的患者肠道中，粪肠球菌（Efm）存在富集现象。进一步的动物实验验证Efm能有效提高索拉非尼对肝癌生长的抑制作用。此外，对实验小鼠免疫微环境的检测发现，经过Efm联合索拉非尼治疗的小鼠肿瘤微环境中的白介素-12（IL-12）和干扰素-γ（IFN-γ）表达及IFN-γ+CD8+ T细胞比例明显升高。
此外，体外实验发现Efm分泌的胞外多糖可以促进小鼠脾脏原代免疫细胞中IFN-γ+CD8+ T细胞比例的升高。研究人员还观察到在Efm联合索拉非尼治疗的肝癌肿瘤细胞发生了更为明显的铁死亡。进一步的探索发现，IFN-γ+CD8+ T细胞分泌的IFN-γ通过JAK-STAT1通路促进STAT1磷酸化，后者通过与铁死亡关键因子SLC7A11转录启动因子结合，从而负向调控SLC7A11转录表达，进而促进肝癌细胞铁死亡。
综上所述，肠道菌群中的粪肠球菌（Efm）可调控肿瘤微环境中的IFN-γ+CD8+ T细胞分泌IFN-γ协同索拉非尼诱导肝癌细胞铁死亡，从而增强索拉非尼对肝癌的治疗效果。
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【Science子刊】华中科技大学陶娟团队：揭秘MerTK巨噬细胞在黑色素瘤中的双重作用
研究结果表明，AhR在调节MerTK介导的吞噬作用和免疫抑制巨噬细胞的极化中起关键作用，从而促进肿瘤进展。为了评估是否可以利用这些知识进行癌症免疫治疗，团队开发了一种纳米载体，用于递送AhR拮抗CH223191，使用甘露糖基化胶束（CH223191-MMic），通过CD206特异性靶向MerTK巨噬细胞。
团队表征了CH223191-MMic制剂，并确认其适用于生物医学应用。最初，胶束中CH223191的释放相对较快，由于胶束涂层的部分损伤，12小时后达到60%的累积释放。团队还证实了共孵育6小时后，巨噬细胞有效摄取Cy3标记的CH223191-MMic。即使在100μg/ml的高浓度下，CH223191-MMic也不会诱导显著的毒性，细胞活力在孵育24小时和48小时后，仍保持在90%以上。MMic早在注射后2小时，就在肿瘤部位有效积累和选择性靶向，在24小时达到峰值强度。在其他器官中观察到有限的荧光，包括心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏，表明MMic主要在肿瘤部位积累，此后逐渐代谢。CH223191-MMic的体内生物相容性评估显示肝肾功能正常，血清生化标志物在正常范围内，未观察到正常器官的病理变化。这些结果共同表明，使用CH223191-MMic作为潜在黑色素瘤疗法的安全性。
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【Adv. Sci.】南方医科大学发文：发现肝癌治疗小分子靶点
南方医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“ASH1L in Hepatoma Cells and Hepatic Stellate Cells Promotes Fibrosis-Associated Hepatocellular Carcinoma by Modulating Tumor-Associated Macrophages”，本研究中，研究人员发现ASH1L是一种H3K4甲基转移酶，在活化的肝星状细胞(hsc)和肝癌细胞中水平较高。为了确定ASH1L在体内的作用，研究人员在肝细胞系(Ash1lflox/ floxalbre)或肝星状细胞(Ash1lflox/floxGFAPcreERT2)中建立了敲除ASH1L的转基因小鼠，并在二乙基亚硝胺(DEN)/四氯化碳(CCl4)诱导的肝纤维化和HCC模型中挑战这些小鼠。
在肝细胞和肝星状细胞中敲除Ash1l可减轻肝纤维化和HCC发展。多色流式细胞术、批量和单细胞转录组测序表明，ASH1L可创建免疫抑制微环境。在机制上，ash1l介导的H3K4me3修饰增加了CCL2和CSF1的表达，从而募集和极化了M2样促肿瘤巨噬细胞。M2型巨噬细胞进一步促进肿瘤细胞增殖，抑制CD8+ T细胞活化。AS-99是ASH1L的小分子抑制剂，具有类似的抗纤维化和肿瘤抑制作用。具有病理生理意义的间质型ASH1L和M2型标志物CD68表达水平升高与HCC不良预后相关。这些发现揭示了ASH1L是一个潜在的治疗纤维化相关肝癌的小分子靶点。
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新见解！南华大学钟警/祖旭宇教授团队：揭示癌症背后的新分子机制
南华大学钟警/祖旭宇教授研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“FTO/IGF2BP2-mediated N6 methyladenosine modification in invasion and metastasis of thyroid carcinoma via CDH12”的研究论文，本研究中，研究结果表明，m6A水平在乳头状甲状腺癌(PTC)和间变性甲状腺癌(ATC)样本中显著升高，这可能是由去甲基化酶脂肪质量和肥胖相关基因(FTO)下调诱导的。
此外，在体内和体外，FTO通过上皮-间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)途径抑制PTC和ATC的侵袭和转移。机制上，m6A-mRNA表转录组芯片显示，Cadherin 12 (CDH12)是FTO以m6a依赖性方式介导的关键靶基因。在体内和体外，CDH12通过EMT途径促进甲状腺癌的侵袭和转移。此外，研究人员发现胰岛素样生长因子IGF2BP2是一个重要的m6A读取蛋白，调节CDH12 mRNA的稳定性，介导EMT的进展，从而促进PTC和ATC的侵袭和转移。因此，FTO、IGF2BP2和CDH12可能是侵袭或远处转移的PTC和ATC的有效治疗靶点。
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【Cell子刊】泛癌分析揭示T细胞克隆型多样性与预后潜力：美国莫菲特癌症中心的新视界
美国H. Lee Moffitt癌症中心Wang Xuefeng团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“Pan-cancer γδ TCR analysis uncovers clonotype diversity and prognostic potential”的研究论文。研究结果揭示了γδ TCR克隆性和基因表达的广泛多样性，强调了γδ T细胞作为各种癌症预后生物标志物的潜力。团队进一步证明了标准RNA测序（RNA-seq）数据中TCR γ（TRG）和delta（TRD）基因表达的效用。此外，团队的集中式数据库，支持对γδ T细胞治疗意义的转化研究。
该图谱将通过整合更多来自已发表研究的TCR库（包括来自大量RNA-seq和单细胞分析的数据），以及其他功能注释来继续扩展。由于γδ T细胞具有组织特异性和功能可塑性，因此，单细胞RNA-seq对于进一步研究其功能作用、细胞毒性和效应子子集特别有用。来自组织来源的γδ T细胞的新数据，从动物模型和人体研究中获得，强调了这种详细分析的重要性，以更好地了解这些细胞在免疫反应中发挥的不同作用，及其在肿瘤微环境中的相互作用。这一扩展将使用户能够有效地将他们的TCR数据与最新的肿瘤特异性库相结合，从而更全面地了解癌症中γδ-T细胞相关的免疫景观，并以此发现治疗的途径。
第365期 END
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