推荐原因：II~III期肾细胞癌患者的疾病复发风险相对较高，尚需有效且耐受性良好的辅助治疗选择。而目前肾细胞癌辅助治疗的相关试验结果喜忧参半，KEYNOTE-564试验为代表的免疫辅助治疗带来的DFS获益显著，而CheckMate914试验的开展也为评估纳武利尤单抗单药或联合治疗的效果。
精华总结：在目前已开展的研究中，辅助放疗和细胞因子的早期试验未显示益处，而那些评估基于疫苗或多激酶抑制剂（如舒尼替尼）治疗的研究中则显示出不同的结果。近期与免疫治疗相关的KEYNOTE-564试验发现帕博利珠单抗辅助治疗在疾病复发风险中度至高度或M1分期且无疾病状态证据的RCC患者显示出显著的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）获益，相比之下IMmotion010试验的结果不甚理想。而III期CheckMate914试验的开展旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗辅助治疗与安慰剂治疗手术切除的II/III透明细胞RCC患者疾病复发风险高的疗效（A部分）和纳武利尤单抗单药治疗的临床疗效（B部分）。此前该试验的A部分未达到DFS改善的主要终点，本次报告了B部分的结果。B部分结果显示，在肾切除术后复发风险较高的局限性RCC患者中，纳武利尤单抗与安慰剂相比未能显著改善患者DFS。但初步证据表明，纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗在某些临床或肿瘤特异性患者亚组中有DFS获益，值得进一步研究。
CheckMate914是一项旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比安慰剂（A部分）或纳武利尤单抗单药治疗对比安慰剂（B部分）用于中高危肾癌辅助治疗临床疗效的III期临床试验。9月20日，JCO在线发表了该试验B部分的结果，具体内容就和小编一起来看看吧。
目前的国际指南推荐将部分或根治性肾切除术作为局限性（I~III期）透明细胞肾细胞癌 （RCC）患者的主要治疗手段，而I期RCC患者行肾切除术后预后总体良好，但II期和III期患者的疾病复发风险相对较高。尽管疾病复发风险较高的RCC患者可接受帕博利珠单抗（PD-1抑制剂，经欧、美批准）或舒尼替尼（多激酶抑制剂，经美批准）治疗，但同时仍然需要额外的有效且耐受性良好的辅助治疗选择。
在目前已开展的研究中，辅助放疗和细胞因子的早期试验未显示益处，而那些评估基于疫苗或多激酶抑制剂（如舒尼替尼）治疗的研究中则显示出不同的结果。同样，在最近免疫治疗相关的KEYNOTE-564试验中，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗在疾病复发风险中度至高度或M1分期且无疾病状态证据的患者显示出显著的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）获益，借此得到监管部门的批准和指南的推荐。相比之下，IMmotion010试验的结果就没有那么理想。
III期CheckMate914试验的开展旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗辅助治疗与安慰剂治疗手术切除的II/III透明细胞RCC患者疾病复发风险高的疗效（A部分）和纳武利尤单抗单药治疗的临床疗效（B部分）。此前该试验的A部分未达到DFS改善的主要终点，本次报告了B部分的结果。
CheckMate914是一项随机、双盲、多中心的III期临床试验，包括A、B两个部分，纳入年龄≥18岁、随机分配前4~12周接受手术切缘阴性的根治性或部分肾切除术且术后复发风险较高的RCC患者为研究对象。B部分的患者以2：1：1的比例随机分配至纳武利尤单抗组（纳武利尤单抗：240mg，Q2W）、安慰剂组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组（纳武利尤单抗：240mg，Q2W，最多12剂；伊匹木单抗：1mg/kg，Q6W，最多4剂）接受治疗，计划的治疗持续时间为24周（约5.5个月）。根据病理TNM分期（pT2a、≥3级或pT2b、任何等级[N0M0] vs pT3、任何等级[N0M0] vs pT4、任何等级[N0M0]或pT、任何等级[N1M0]）和肾切除术类型（部分vs根治性）进行患者分层。
B部分的主要终点是纳武利尤单抗组和安慰剂组经盲态独立中心（BICR）评估的DFS，次要终点包括纳武利尤单抗组与安慰剂组的OS、纳武利尤单抗+伊匹木单抗组和纳武利尤单抗组的DFS和OS及安全性。
患者特征
B部分纳入的符合条件的患者825例并纳入意向治疗分析（ITT）人群，其中纳武利尤单抗组411例，安慰剂组208例，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组206例；三组分别有408例、207例和204例患者纳入安全性分析。纳武利尤单抗组的女性患者比例低于安慰剂组（25.8%vs32.2%）。
纳武利尤单抗组、安慰剂组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组分别有13.1%、19.7%和13.6%接受至少一种后续全身抗癌治疗，最常见的后续治疗是纳武利尤单抗组（11.2%）和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组（12.6%）的抗VEGF靶向治疗以及安慰剂组的抗PD-1/PD-L1免疫治疗（13.9%）。
疗效
数据截止时，ITT人群的中位随访时间为27.0个月（范围，18.0-42.4）。纳武利尤单抗组和安慰剂组BICR评估的中位DFS均未达到，积极治疗后疾病复发或死亡风险未出现显著降低（HR，0.87），两组18个月DFS率分别为78.4%和75.4%。纳武利尤单抗组和安慰剂组经研究者（INV）评估的中位DFS未达到，积极治疗后疾病复发或死亡风险未出现显著降低（HR，0.80），两组18个月DFS率分别为81.1%和75.0%（图1）。数据截止时，ITT人群的825例患者中仅35例死亡（纳武利尤单抗组19例，安慰剂组8例，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组8例）。OS数据尚不成熟。
图1. BICR评估的DFS数据
与安慰剂组相比，试验的A部分纳武利尤单抗+伊匹木单抗组在改善主要终点DFS方面效果不显著，B部分纳武利尤单抗+伊匹木单抗组尽管未达到BICR评估的中位DFS，18个月 DFS率达72.3%。
安全性
安全性分析中，纳武利尤单抗组、安慰剂组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组任何级别不良事件（AE）的发生率分别为88.7%、87.9%和94.6%，3~4级AE的发生率分别为17.2%、 15.0%和28.9%。纳武利尤单抗组、安慰剂组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组分别有9.6%、1.0%和28.4患者因任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）停药，导致停药的最常见TRAE是纳武利尤单抗组的甲状腺功能亢进（1.0%）和肺炎（1.0%），以及纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的肾上腺皮质功能不全（4.4%）和垂体炎（2.9%）。
纳武利尤单抗组的5.9%、安慰剂组的1.9%和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的19.1%患者接受了持续高剂量皮质类固醇（泼尼松或等效药物）以控制免疫介导的不良事件（irAE），接受≥14天大剂量皮质类固醇的患者比例分别为3.2%、1.0%和10.3%，接受≥30天大剂量皮质类固醇的患者比例分别为2.0%、0.5%和4.9%。纳武利尤单抗组、安慰剂组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组分别有4.7%、3.9%和3.9%患者死亡，均与研究药物无关。
亚组分析
在对CheckMate914的A部分和B部分中部分患者亚组进行临时汇总分析中，DFS倾向于在具有肉瘤样特征和PD-L1表达≥1%的患者使用纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗治疗。在pT4、任何等级（N0M0）或任何pT、任何级别（N1M0）分期患者亚组中，DFS倾向于纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗治疗。
CheckMate914试验的B部分结果显示，在肾切除术后复发风险较高的局限性RCC患者中，纳武利尤单抗与安慰剂相比未能显著改善患者DFS。但初步证据表明，纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗在某些临床或肿瘤特异性患者亚组中有DFS获益，值得进一步研究。
【参考文献】
Motzer RJ, Bex A, Russo P, et al. Adjuvant Nivolumab for Localized Renal Cell Carcinoma at High Risk of Recurrence After Nephrectomy: Part B of the Randomized, Placebo-Controlled, Phase III CheckMate 914 Trial. J Clin Oncol. 2024 Sep 20:JCO2400773. doi: 10.1200/JCO.24.00773.
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