推荐原因：研究发现胃癌细胞中DKK1表达强，正常胃黏膜中表达较弱，而DKK1高表达与胃癌晚期、远处转移、淋巴浸润和血管侵犯相关。因此一线抗DKK1治疗有望极大程度上改善晚期胃食管腺癌患者的预后。
精华总结：DisTinGuish试验的开展旨在确定DKN-01联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗和氟嘧啶类药物/奥沙利铂化疗在未经治疗的HER2阴性aGEA患者中的安全性、耐受性和临床疗效，该研究的A部分是DKN-01和替雷利珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）在一线HER2阴性aGEA中的单臂评估。A部分的结果显示，DKN-01可以安全地与一线氟嘧啶/奥沙利铂和替雷利珠单抗联合使用，并显示出良好的抗肿瘤活性，ORR为73%，中位PFS和中位OS分别为11.3个月和19.5个月，DKK1也有望成为晚期胃食管腺癌一线治疗的新靶点。
DisTinGuish是一项评估DKN-01联合替雷利珠单抗联合或不联合化疗作为HER2阴性、不能手术的局部晚期或转移性晚期胃食管腺癌（aGEA）的一线或二线治疗的IIa期试验。10月21日，JCO在线发表了该试验A部分的结果，具体内容就和小编一起来看看吧。
氟嘧啶类药物和铂类化疗联合抗PD-1治疗会提高晚期胃食管腺癌（aGEA）患者的生存率，但大多数aGEA患者会发生疾病进展进而产生耐药性，仅40%~60%患者会接受后续治疗，因此需要制定策略以扩大从抗PD-1策略中受益的患者比例。
肿瘤微环境（TME）的组成和适应性变化调节实体瘤对化疗和免疫治疗的反应。TME中的M2样巨噬细胞与氟尿嘧啶/奥沙利铂联合帕博利珠单抗在晚期胃癌中的结局较差相关，且在III期CM-649试验中对预处理样本的大量RNA分析中也发现了类似的结果。分泌蛋白Dickkopf相关蛋白（DKK1）可调节Wnt和PI3K/AKT信号通路，DKK1表达增加与胃癌生存期缩短相关。DKN-01是一种人源化IgG4单克隆抗体，可结合并中和循环DKK1。在癌症模型中，DKN-01阻断DKK1并使巨噬细胞亚群重新极化为抗肿瘤M1样表型，增加CD8+T细胞募集，增强PD-1抑制的活性。
在一项Ib期试验中，DKN-01联合帕博利珠单抗在既往治疗的aGEA中显示出安全性和临床疗效信号，基于PD-1抑制剂加入一线aGEA的治疗，IIa期DisTinGuish试验的开展旨在确定DKN-01联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗和氟嘧啶类药物/奥沙利铂化疗在未经治疗的HER2阴性aGEA患者中的安全性、耐受性和临床疗效。该研究分为三个部分：A部分是DKN-01和替雷利珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）在一线HER2阴性aGEA中的单臂评估；B部分是DKN-01和替雷利珠单抗在二线肿瘤DKK1表达高的aGEA中的单臂评估；C部分是DKN-01和替雷利珠单抗联合CAPOX或氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂（FOLFOX）在一线HER2阴性aGEA人群中的随机评估。本次报告了该试验A部分的结果。
DisTinGuish是一项开放标签的IIa期临床试验，该研究的A部分纳入ECOG PS评分为0~1、既往未在局部晚期/转移性环境中接受过全身治疗、经组织学证实的胃癌或Siewert分型为I~III型的胃食管交界处（GEJ）腺癌患者为研究对象，接受DKN-01（300mg，Q2W）+替雷利珠单抗（200mg，Q3W）+奥沙利铂（130mg/m2，Q3W）+卡培他滨（1000mg/m2，BID，第1~15天）治疗。
主要终点是安全性和耐受性，关键的次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
患者特征
研究纳入符合条件的患者25例，所有接受至少一剂DKN-01且纳入安全性分析。大多数患者为GEJ腺癌，中位年龄为61岁，76%患者为男性，56%患者ECOG PS评分为0。23%患者PD-L1 CPS<1，12例（48%）患者肿瘤DKK1表达高（H评分≥35），9例（36%）患者肿瘤DKK1表达低，4例（16%）患者未知。数据截止时，5例患者正在接受治疗，11例患者因疾病进展而停止治疗，7例患者仍存活；患者中位治疗持续时间为11.3个月，研究中位持续时间为18.73个月，中位随访时间为19.48个月。
患者特征
在安全性分析人群中，所有患者都发生一种或多种治疗期间不良事件（TEAE），其中96%归因于CAPOX化疗。60%患者发生≥3级不良事件（AE），最常见的AE为腹泻、钾减少和血红蛋白降低。
≥10%患者发生DKN-01相关事件，包括疲劳、腹泻、中性粒细胞计数减少、恶心、食欲下降、头痛、呕吐、皮疹、呼吸困难、血小板计数减少和血红蛋白降低；6例患者发生≥3级DKN-01相关事件，包括腹泻、呕吐、中性粒细胞计数减少、血磷减少和肺栓塞（PE）；2例患者因DKN-01停药，1例PE死亡患者与DKN-01研究相关。
疗效
改良意向治疗分析（mITT）人群共纳入22例患者，ORR为73%（95%CI：49.8-89.3），疾病控制率（DCR）为95%，中位缓解持续时间（DOR）为10个月。肿瘤DKK1表达高的患者ORR为90%（95%CI：55.5-99.7），肿瘤DKK1表达低的患者ORR为67%（95%CI：29.9-92.5）；PD-L1 vCPS评分＜5的患者ORR为86%（95%CI：57.2-98.2），PD-L1 vCPS评分≥5的患者ORR为67%（95%CI：22.3-95.7）。
在意向治疗分析（ITT）人群中，患者中位PFS为11.3个月（95%CI：5.7-12.0）（图1A），并且在肿瘤DKK1和PD-L1表达水平上相似。ITT人群的12个月PFS率为33%，中位OS为19.5个月（95%CI：15.2-24.4）（图1B），12个月OS率为76%，18个月OS率为55%。
图1. ITT人群的PFS（A）和OS（B）
建立一线抗PD-1与氟嘧啶/铂联合治疗的策略是aGEA临床和转化研究的重点。DisTinGuish试验A部分结果显示，DKN-01可以安全地与一线氟嘧啶/奥沙利铂和替雷利珠单抗联合使用，并显示出良好的抗肿瘤活性，ORR为73%，中位PFS和中位OS分别为11.3个月和19.5个月。总的来说，这些数据支持正在进行的随机II期试验，旨在比较氟嘧啶/奥沙利铂和替雷利珠单抗联合或不联合DKN-01的效果。
【参考文献】
Klempner SJ, Sonbol MB, Wainberg ZA, et al. DKN-01 in Combination With Tislelizumab and Chemotherapy as First-Line Therapy in Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: DisTinGuish. J Clin Oncol. 2024 Oct 21:JCO2400410. doi: 10.1200/JCO.24.00410.
责任编辑：CA-LIU
内容编辑：CA-XU
排版编辑：CA-十一
【版权说明】
本文由《聚焦CA》整理发布，编辑/排版：CA；文中图片来源：CA、聚焦CA设计图。本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。转载请保留以上完整出处，文章版权归原作者所有。如有版权问题或商讨其他合作请联系邮箱：focusca@yingmingcg.com。
公众号又又又改版了！
不互动以后就看不到我了哟~
快来点赞分享在看三连一波！
