胰腺癌的免疫抑制微环境导致其免疫治疗药物研发进展缓慢，但近年来胰腺癌已出现多种免疫治疗策略，包括特异及非特异性免疫治疗、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞疗法及肿瘤因子治疗等，有望应用于胰腺癌的治疗。在2024年CSCO学术年会中，北京大学肿瘤医院周军教授分享了胰腺癌免疫治疗的机遇与挑战，聚焦CA带来最新要点速递。
免疫+靶向+化疗联合治疗
索凡替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+S-1方案
NASCA研究是一项评估索凡替尼联合卡瑞利珠单抗、白蛋白紫杉醇及S-1方案（NASCA）作为转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）一线治疗疗效的Ib/II期临床研究，NASCA组的客观缓解率（ORR）为55.0%。
度伐利尤单抗+白蛋白紫杉醇+仑伐替尼（ALLEN方案）
由中国人民解放军总医院韩为东教授和刘洋教授团队牵头发起的一项探索免疫+化疗+靶向（ALLEN方案）在转移性胰腺癌和不可切除胆道癌疗效和安全性的II期研究结果显示，在包含多线治疗后的晚期胰腺癌患者中，接受度伐利尤单抗+白蛋白紫杉醇+仑伐替尼联合治疗的患者ORR和疾病控制率（DCR）分别为64.7%和94.1%，中位无进展生存器（PFS）和中位总生存期（OS）分别为7.83个月和8.1个月。
信迪利单抗+安罗替尼+替吉奥
由南京鼓楼医院刘宝瑞教授和杜娟教授牵头发起的一项关于信迪利单抗+安罗替尼+替吉奥二线治疗胰腺癌伴肝转移患者的有效性和安全性的II期研究，接受治疗的患者ORR和DCR分别为10.5%和52.6%，中位PFS和中位OS分别为3.53个月和8.53个月。
派安普利单抗+安罗替尼+白蛋白紫杉醇/吉西他滨（PAAG）
由南京大学医学院附属鼓楼医院杜娟教授团队前台有的一项关于安罗替尼联合派安普利单抗和白蛋白紫杉醇加吉西他滨（PAAG）作为转移性胰腺癌的一线治疗的前瞻性、多中心、单臂II期临床研究，其中接受免疫联合化疗的患者ORR和DCR分别为50.0%和95.5%，中位PFS和中位OS分别为8.8个月和13.7个月。PAAG方案作为晚期转移性胰腺癌一线治疗，抗肿瘤活性优异，安全性良好，所选生物标志物的预测能力也较为精准。
周军教授表示，以上几项中国研究者牵头开展的研究中可以看出，尽管大部分研究所取得的ORR较高，但OS获益不显著，因此这些研究方案未来走向III期临床的道路艰难；然而其取得的较高的ORR能使肿瘤迅速缩小，为后续手术切除打好了基础，因此“免疫+靶向+化疗联合治疗”的治疗模式还需要继续探索。
双免疫/双抗类药物治疗
双免疫组合+立体定向放射治疗（SBRT）
CheckPAC是一项评估纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗联合SBRT在难治性转移性胰腺癌（mPC）患者中的临床益处的II期研究，其中接受纳武利尤单抗+SBRT和纳武利尤单抗+伊匹木单抗+SBRT的两组患者临床获益率（CBR）分别为17.1%和37.2%，中位OS均为3.8个月。
而另一项I期研究结果提示SBRT在联合治疗中的贡献尚未可知，需要进一步的转化研究以确定免疫治疗与SBRT如何增强mPC患者的抗肿瘤活性并促进疾病缓解。
KN046（PD-L1/CTLA-4双抗）+白蛋白紫杉醇/吉西他滨
ENREACH-PDAC-01是一项评估KN046联合白蛋白紫杉醇/吉西他滨对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇/吉西他滨治疗晚期胰腺癌的疗效和安全性的多中心、随机、双盲III期临床研究，III期研究，ORR达到45.2%，DCR为93.5%，取得了良好的初步结果。
YH003+特瑞普利单抗
白蛋白紫杉醇/吉西他滨±表观遗传药物
SEPION/AIO-PAK-0118是一项评估白蛋白紫杉醇+吉西他滨化疗联合或不联合表观遗传药物，序贯度伐利尤单抗和来那度胺一线治疗晚期胰腺癌的I/II期临床研究，研究结果显示该方案是安全可行的。
SHR-1701+白蛋白紫杉醇/吉西他滨
抗PD-L1/TGF-βRII 双功能融合蛋白SHR-1701联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨一线治疗 局部晚期/转移性胰腺癌Ib/II期临床研究结果显示，患者ORR、中位PFS和中位OS分别为32.1%、5.6个月和10.3个月。同时，SHR-1701在胃癌中的适应症即将获批，未来应用于胰腺癌的潜力可期。
纳武利尤单抗+BMS-813160±GVAX
纳武利尤单抗和CCR2/CCR5双抗（BMS-813160）联合或不联合GVAX治疗局部晚期胰腺导管腺癌的I期研究，而在该研究中出现了1例明确有效的患者，因此如何探索明确获益人群将是下一步研究重点。
IBI389
IBI389是一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体，可诱导肿瘤微环境中T细胞激活，促使肿瘤由“冷”转“热。而治疗晚期胰腺导管腺癌的I期研究初步结果显示，在27例CLDN18.2IHC2/3+≥10%的患者中，ORR为29.6%，DCR为70.4%；在18例CLDN18.2IHC2/3+240%的患者中，ORR为38.9%，DCR为66.7%。
PT886+化疗±帕博利珠单抗
TWINPEAK是一项评估双特异性抗体PT886（靶向CLDN18.2和CD47）化疗±帕博利珠单抗治疗胃癌、胃食管交界处癌和胰腺癌安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的I/II期研究。
肿瘤疫苗
ELI-002 2P疫苗
ELI-002 2P疫苗由Amph-Peptides2P（针对mKRAS G12D和G12R突变的肽段）和不同剂量的Amph-CpG-7909佐剂组成，相关的I期研究采用改良的3+3剂量递增设计，确定最大耐受剂量（MTD）和II期推荐剂量（RP2D），并对接受注射的患者进行2年随访监测其安全性和有效性。该研究证明了ELI-002 2P疫苗在治疗KRAS突变型肿瘤中的安全性和免疫原性，且T细胞反应与肿瘤生物标志物的减少和延长的无病生存期（DFS）密切相关。
ELI-002 7P疫苗
ELI-002 7P疫苗是在ELI-002 2P疫苗的基础上进一步优化和增强。KRAS七种最常见的突变包括G12D、G12V、G12R、G12C、G12S、G12A和G13D，ELI-002 7P疫苗能够同时针对这7种变异。2024 ASCO年会中更新了相关AMPLIFY-7P研究的结果，目前在胰癌中的II期临床试验正在开展。
BNT122
Autogene Cevumeran（BNT122）是一种个性化mRNA癌症疫苗，而mRNA疫苗能从胰腺癌患者肿瘤中识别出多达20个独特的新抗原。一项关于BNT122的研究将mRNA疫苗与标准化疗（mFOLFIRINOX方案）和PD-L1抑制剂联合应用，发现免疫反应增强与复发时间延后有关。
2024年AACR年会上更新了该研究数据，发现对疫苗产生积极应答的8例患者中6例随访期间未复发，2例复发，中位RFS尚未达到；对疫苗未产生应答的8例患者中7例复发，中位RFS为13.4个月。因此mRNA个体化癌症疫苗作为胰腺癌患者的术后辅助治疗能够显著延缓复发时间，降低术后复发风险。
细胞治疗
CLDN18.2 CAR-T细胞疗法
目前，已经开发了针对CLDN18.2靶点的多项免疫治疗策略，包括单克降抗体（mAb）、双特异性抗体（BsAbs）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和抗体偶联药物（ADCs）。
2022年3月一项临床研究（NCT05205850）公布了ADC药物RC118在表达CLDN18.2的局部晚期不可切除或转移性胃癌、食管癌、胃食管结合部癌、胰腺癌、卵巢癌、胆管癌等患者中的耐受性和安全性，并确定最大耐受剂量和亚期临床试验推荐剂量，目前，正在进行剂量爬坡研究，并表现出良好的安全性与耐受性。
MSLN CAR-T细胞疗法
TCR-T细胞疗法
总结和展望
受胰腺癌独特的免疫抑制性肿瘤微环境影响，免疫治疗在胰腺癌中的进展一直很困难。
免疫治疗的目的在于提高抗原的表达、增强机体免疫细胞的效应以及抵抗肿瘤微环境的免疫抑制。
免疫联合治疗为胰腺癌患者提供新的治疗选择。
免疫治疗新药物、新方法在持续探索中，未来值得期待。
【参考文献】
2024年CSCO年会
CSCO大会-
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