2024年9月25-29日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会在厦门盛大召开。大会以“以患为本，共享未来”为主题，进一步促进国际、国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作。会中，吉林大学白求恩第一医院崔久嵬教授分享了ALK阳性肺癌的进展和未来，聚焦CA带来最新要点速递。
ALK-TKI一线治疗进展
自2007年间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因被证实为非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因，大大促进了针对该靶点的靶向药物研发。15年来，已有8款针对ALK的小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI）在国内获批上市，分别是克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克。
在此期间，ALK-TKI药物也经历了更新迭代，从一代到三代ALK-TKI抗肿瘤活性更强，中枢神经系统（CNS）穿透性更高，抗ALK突变谱也更广。不积跬步无以至千里，每一代药物的更新都离不开多项临床试验数据的积累，且从一代、二代到三代ALK-TKI药物均实现了无进展生存期（PFS）数据的飞跃。
一项CROWN研究的数据更新发现，洛拉替尼一线治疗晚期ALK+NSCLC的中位PFS超60个月，是目前晚期NSCLC领域报告的最长PFS，且在亚洲人群的PFS获益同样可观。因此洛拉替尼有望成为晚期ALK+NSCLC治疗新标杆。但目前新开展的研究中仍有一部分在与一代ALK-TKI进行对比，后续新一代药物研发疗效标准可选择对标洛拉替尼，这也为后续药物的研发带来新挑战。
那么面对一代、二代、三代药物该如何进行选择呢？在考虑药物疗效的同时，不同ALK-TKI之间安全谱也存在着差异，这也为医生在临床选择用药方面提供了参考。
另外在三代药物研发过程中，长期用药安全性同样是疗效提升之外的考虑重点。
ALK-TKI治疗面临的耐药挑战
任何靶向治疗药物都难逃“耐药”的难题。耐药可分为原发性耐药及获得性耐药，在ALK-TKI的获得性耐药中，又可分为ALK依赖性与非依赖性两大类。ALK依赖性耐药或“在靶”耐药性主要由ALK基因中出现单一或复合突变引起，而既往多线TKI治疗导致的复合突变需要一对一解决，不能盲目选择序贯治疗，需有更精准、更明确的药物选择。
尽管四代TKI的研发正在进行中，在靶耐药问题依然无法完全解决。ALKOVE-1研究更新数据显示，在四代脑渗透ALK选择性抑制剂NVL-655的II期推荐剂量（RP2D）150mg剂量下所有亚组均显示缓解，但在既往接受过≥2线ALK-TKI（含洛拉替尼）治疗的患者中疗效受限。面对这些问题，新型更强效抑制剂正在研发，通过TKI联合策略解决旁路激活的方案也在不断探索。
但应对ALK-TKI耐药，不能仅做TKI叠加的1+1联合，精准检测、定向治疗是应对ALK复杂耐药的核心手段。由于ALK+NSCLC患者耐药机制复杂，需要通过基因检测技术更精准地掌握其生物学特征和耐药特点，助力肺癌将走向精准治疗。
新模式、新组合有望实现真正“治愈”
随着各种新药研发和新联合治疗模式的探索，ALK+NSCLC患者也有了更多潜在的治疗选择。
ALINA研究的公布使ALK-TKI辅助治疗首次迈入围术期。ALINA研究是首个针对可切除的ALK+NSCLC患者进行阿来替尼辅助治疗的阳性试验，研究结果显示出阿来替尼辅助治疗带来的无病生存期（DFS）获益，开启了ALK+NSCLC辅助治疗新纪元。
不仅仅在辅助治疗领域，更多新辅助和围术期的ALK-TKI治疗研究也正在开展，而不同靶点的TKI药物带来的缓解深度存在差异。
联合治疗新模式还在探索中。虽然阿来替尼+贝伐珠单抗、恩沙替尼+化疗+贝伐珠单抗、伊鲁阿克维持治疗、洛拉替尼+化疗等联合方案在原发性耐药患者中取得了不错的疗效，免疫治疗药物却始终未加入其中。目前多项研究中接受免疫治疗的患者ORR无显著改善，反而毒性风险有所增加，推测可能是由于ALK重排NSCLC的TMB较低、T细胞浸润有限导致这部分患者本身免疫不敏感，加之受ALK-TKI治疗后的抗原呈递相关基因、肿瘤新抗原和TMB下调进一步限制抗原特异性免疫细胞的激活。这些都可能是一线或二线接受免疫治疗的ALK+NSCLC缓解均不佳的潜在原因。
除了上述常见治疗方式的新组合之外，还有许多在研的PROTAC技术、变构剂、肿瘤新抗原疫苗、ALK疫苗、TCR-T细胞疗法等新技术也将为ALK+NSCLC患者的治疗带来新希望。通过以上早期干预、探索创新性治疗药物和方案，将推动ALK+NSCLC患者走向真正的“治愈”。
【参考文献】
2024年CSCO年会
责任编辑：CA-LIU
内容编辑：CA-XU
排版编辑：CA-十一
【版权说明】
本文由《聚焦CA》整理发布，编辑/排版：CA；文中图片来源：CA、聚焦CA设计图。本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。转载请保留以上完整出处，文章版权归原作者所有。如有版权问题或商讨其他合作请联系邮箱：focusca@yingmingcg.com。
公众号又又又改版了！
不互动以后就看不到我了哟~
快来点赞分享在看三连一波！
