2024年9月25-29日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会在厦门盛大召开。大会以“以患为本，共享未来”为主题，进一步促进国际、国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作。会中，吉林省肿瘤医院程颖教授围绕小细胞肺癌近年来突破性进展进行分享，聚焦CA带来最新要点速递。
被“遗忘”的小细胞肺癌
小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、高度恶性的肺神经内分泌肿瘤，整体5年总生存（OS）率不足7%，与近年来创新治疗手段频出、治疗希望倍增的非小细胞肺癌（NSCLC）相比，SCLC目前的治疗手段十分有限，几十年来治疗进展缓慢。
SCLC之所以在治疗手段及新药研发的过程中面临如此困难，还要归咎于其发病机制不明确、异质性较强、耐药机制复杂等问题。此外，不同于具有众多可深入研究的驱动基因的NSCLC，SCLC尚无合适的治疗靶点，精准治疗之路较为艰难。
但随着抗肿瘤药物的迅猛发展和研发技术的进步，SCLC的新药研究也迎来了一定的契机，只不过需要在研究理念、研究设计上区别于其他肿瘤。同时，中国创新型药企快速崛起，开始重视自主研发抗肿瘤新药，探索属于自己的新药研发道路，为攻坚SCLC提供了有力支撑。
免疫检查点抑制剂在SCLC的突破之旅
30年来，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗一直踏步不前，化疗作为其唯一标准一线治疗选择，中位OS仅有8~10个月，那么ES-SCLC一线治疗如何突破？这时PD-L1抑制剂的出现彻底打破了这一僵局，IMpower133研究和CASPIAN研究阳性结果的公布使阿替利珠单抗、度伐利尤单抗相继获FDA和NMPA批准用于ES-SCLC的一线治疗，PD-L1抑制剂联合化疗方案的出现让SCLC免疫治疗柳暗花明。
但由于上述研究入组的中国患者有限，2018年发起了一项关于自主研发PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗中国ES-SCLC的首个III期CAPSTONE-1研究，这一研究的结果曾发表于Lancet Oncology获得国际认可，后经NMPA批准并被国内多项指南推荐，改写了ES-SCLC的一线免疫治疗格局。
那么PD-1抑制剂是否能给ES-SCLC带来获益？在KEYNOTE-604和ECOG-ACRIN EA5161研究中，国际PD-1抑制剂双双折戟，彼时2022年AACR口头报告分享了ASTRUM-005研究的结果，力证PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的近期和远期疗效，且其更新的数据多次在国际会议中公布，并于2023年获NMPA和印度尼西亚批准用于ES-SCLC一线治疗。
对于局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）来说，免疫治疗能否为其带来突破？2024年ASCO大会中ADRIATIC研究结果的公布迎来了LS-SCLC治疗的里程碑，度伐利尤单抗巩固治疗达到了无进展生存期（PFS）和OS的双主要终点，中位OS和中位PFS分别提升了22.5个月和7.4个月，患者死亡风险降低27%，改变了LS-SCLC的治疗格局。
多靶点抗血管药物的中国贡献
SCLC一线免疫治疗算是步步登高，但SCLC三线及后线治疗还一直处于无药可用的状态。基于CheckMate 032和KEYNOTE-028/158两项单臂研究，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗附条件获批用于ES-SCLC三线及以上治疗，但确定性III期研究CheckMate 311和KEYNOTE-604研究反而结果欠佳。
随着抗血管药物安罗替尼治疗既往接受至少2种方案治疗的SCLC的II期ALTER1202研究惊艳亮相于2018年WCLC，后续的脑转移亚组、胸部放疗亚组等亚组分析结果多次登上国际舞台，现安罗替尼已成功获NMPA批准并纳入医保，填补了SCLC的三线及后线治疗空白。
抗血管药物在SCLC后线治疗中取得成功的同时，一线抗血管联合免疫方案也在不断探索。中国独创ETER701研究刷新了ES-SCLC一线生存记录，接受一线贝莫苏拜单抗联合化疗和安罗替尼治疗的患者中位OS和中位PFS分别为19.3个月和6.9个月，迎来ES-SCLC一线治疗的新标杆、新选择。并且基于ETER701研究的结果，贝莫苏拜单抗于今年5月正式获批。
SCLC未来治疗的突破和探索
新靶点、新机制药物的出现无疑为SCLC带来希望。双特异性抗体和ADC药物正蓄势待发，现阶段研究表现较好的免疫细胞连接器Tarlatamab及靶向检查点新组合AK104（PD-1/CTLA-4双抗）、QL1706（PD-1/CTLA-4双抗），以及靶向Trop-2的ADC药物戈沙妥珠单抗、SHR-A1921和靶向B7-H3的ADC药物I-DXd、HS-20093等纷纷发力，多项中国参加和主导的临床试验也都在进行中。
SCLC精准治疗之路仍处于探索阶段，围绕精准诊疗多维度开展的转化研究从未停止。各医疗中心正在以生物标志物作为切入点，挖掘表型可塑性、非突变的表观遗传学、免疫逃逸等作用机制，寻找更多与SCLC发生、发展、预后和治疗相关的生物标志物。另外，更是推荐考虑根据SCLC患者的基因分型制定个性化的治疗方案。
总的来看，自2018年起SCLC领域实现了历史性突破，填补了其一线免疫、后线抗血管治疗的多项空白，逐步与国际接轨，也带来中国独有的治疗选择。新药研究推进了SCLC治疗的变革，更带领SCLC昂首阔步走向精准治疗时代。
【参考文献】
2024年CSCO年会
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