2024CSCO大咖解读 | 殷咏梅教授：乳腺癌内科治疗的进展

HER2靶点及抗HER2靶向治疗的出现，改变了HER2阳性乳腺癌治疗格局。回顾过去20年，抗HER2治疗历经单靶、TKI、双靶、ADC药物治疗的进阶，率先实现从了从新辅助到辅助的早期乳腺癌治愈升阶之路。

曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛组的病理学完全缓解（pCR）率为45.8%，显著优于曲妥珠单抗+多西他赛组（29.0%）和帕妥珠单抗+多西他赛组（24.0%）。NEOSPHERE研究奠定了新辅助曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗标准治疗的地位，进一步证实了曲帕双靶新辅助治疗方案可以提高HER2阳性乳腺癌患者的pCR率，并可以改善患者远期预后。

PEONY是由上海复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头的一项评估曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶联合治疗HER2阳性乳腺癌患者的III期临床研究，曲帕双靶组和安慰剂组的5年无事件生存（EFS）率分别为84.8%和73.7%，5年无病生存（DFS）率分别为86.0%和75.0%，曲帕双靶新捕助方案可提高HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的疗效。

CLEOPATRA研究结果显示，曲帕双靶可将患者中位无进展生存期（PFS）延长6.3个月，中位总生存期（OS）延长16.3个月，最长随访10年时1/3的HER2阳性患者有望实现治愈。

CLEOPATRA是一项由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头的III期研究，该研究一举奠定了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛方案的一线治疗地位，但其入组的中国患者数量有限。

除了静脉注射的药物之外，皮下制剂在HER2阳性乳腺症领域得到率先利用，HER2阳性乳腺症患者治愈再进阶。经过非劣效研究发现，皮下经淋巴吸收可实现免疫增效、平稳达峰，这使吡咯替尼等小分子药物加入乳腺癌的治疗中来。基于PHENIX和PHOEBE研究结果，吡咯替尼成为HER2阳性乳腺癌二线标准治疗方案。

PHILA研究中曲妥珠单抗联合吡咯替尼组的PFS获益更显著，该联合方案在一线治疗中表现出优于单靶治疗的优势。

在患者进行中位随访8.4年后，T-DM1显著改善了新辅助治疗后残留浸润性疾病的HER2阳性早期乳腺癌患者的OS，T-DM1组和曲妥珠单抗组的7年OS率分别为89.1%和84.4%，而在既往接受过双靶新辅助治疗人群、激素受体（HR）阳性人群的关键亚组中，T-DM1的IDFS获益持续存在。

DESTINY-Breast01研究中，T-DXd治疗晚期后线HER2阳性乳腺癌ORR达60.9%，中位PFS达19.4个月；在DESTINY-Breast02研究中，T-DXd治疗TDM1经治的HER2阳性转移性乳腺癌显著延长患者中位PFS和OS；DESTINY-Breast03研究中，T-DXd重塑了HER2阳性乳腺癌二线治疗格局；DESTINY-Breast07研究中，T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌患者中进行了一线治疗的探索；DESTINY-Breast12研究中，该研究结果支持T-DXd用于伴或不伴稳定或活动性脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者。

CDK4/6抑制剂出现使HR阳性乳腺癌实现了内分泌和靶向治疗的联合，以瑞波西利、阿贝西利、派柏西利等为代表的药物在一线、二线均取得了不错的OS结果。

DAWNA-1是一项多中心、随机、对照、四盲III期研究，入组的内分泌治疗耐药的HR阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者接受达尔西利+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗；DAWNA-2是一项多中心、随机、对照、双盲III期研究，入组患者均为未经治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，接受达尔西利+芳香化酶抑制剂（AI）或安慰剂+AI治疗。两项研究均提示达尔西利治疗中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者显著延长PFS，安全性耐受，基于上述两项研究结果，达尔西利成功在中国获批上市并纳入指南推荐。

约40%乳腺癌伴PIK3CA突变，这部分患者预后更差，对内分泌治疗更易产生耐药。因此PIK3CA突变作为乳腺癌耐药的重要标志物在逆转耐药性方面发挥着重要作用，寻求高效且安全的PI3K抑制剂是未来克服乳腺癌耐药的关键。

INAVO120研究将Inavolisib+哌柏西利+氟维司群和哌柏西利+氟维司群进行了对比，入组患者均为晚期一线人群，两组中位PFS分别为15.0个月和7.3个月，显著延长了患者PFS，实现了从内分泌单药治疗到联合靶向药物治疗的迭代升级。

HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在CDK4/6抑制剂治疗发生进展后，除了靶向药物之外，还新增了ADC药物的选择。

靶向Trop2的ADC药物SKB264可延长中国HR+晚期乳腺癌患者的PFS，安全性可管可控，为多线治疗失败的患者提供了新的治疗选择。同时，SKB264用于既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者已获得CDE授予的突破性疗法认定。

MonarchE是一项随机、开放标签的多中心III期研究，旨在比较阿贝西利联合内分泌治疗和单纯内分泌治疗在HR+/HER2-早期高危乳腺癌患者中的疗效和安全性。monarchE研究是目前唯一具有阳性结果且数据广为认可的临床研究，自2020年3月相关数据公布后研究相关结果一再更新，5年IDFS率绝对获益达到7.6%，5年DRFS率绝对获益达6.7%，肯定了阿贝西利联合内分泌治疗在辅助治疗的临床价值。

由邵志敏教授、余科达教授等牵头的PATTERN研究比较了紫杉醇+卡铂（PCb）和环磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶序贯多西他赛（CEF-T）治疗可手术三阴性乳腺癌（TNBC）的临床结果，证明了紫杉醇+卡铂或可作为可手术TNBC患者的可替代辅助化疗方案。

由邵志敏教授、李俊杰教授、余科达教授等牵头的CBCSG 010研究是一项多中心、双盲、随机III期临床研究，对比了卡培他滨+多西他赛序贯卡培他滨+表柔比星+环磷酰胺（XT-XEC）和多西他赛序贯氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺（T-FEC）辅助治疗的效果，最终验证了卡培他滨加入TNBC辅助治疗可改善患者预后。

KEYNOTE-355研究尝试了使用帕博利珠单抗联合化疗一线治疗TNBC患者，其中PD-L1 CPS≥10人群中取得了显著的PFS和OS获益。

在一项由邵志敏教授等牵头开展的首个验证法米替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇三联方案一线治疗晚期免疫调节型TNBC的有效性和安全性的III期研究中，免疫+抗血管+化疗方案实现了13.6个月的中位PFS。

在一项由江泽飞教授牵头开展关于特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇用于复发/转移性TNBC治疗的III期临床研究中，特瑞普利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为33.1个月和23.5个月，并将获益人群扩大到了CPS≥1，让更多晚期TNBC患者获得PFS和OS的提高。

将TNBC治疗从晚期推进到早期，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗可以显著提高II期或III期TNBC患者的无事件生存期（EFS）和pCR率，支持帕博利珠单抗联合新辅助化疗+术后辅以帕博利珠的治疗方案用于高危早期TNBC患者。

2024年ASCO大会中报告了BRAVE研究的结果，发现Avelumab可改善新辅助化疗后有残留病灶或初次手术和辅助化疗后高危的早期TNBC患者预后，使患者远处转移风险降低了30%，死亡风险降低了34%。

在ADC药物的选择上还是以靶向Trop2的ADC药物为主，包括戈沙妥珠单抗（SG）、Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）、芦康沙妥珠单抗（SKB264）和德曲妥珠单抗（T-DXd）等。

ASCENT研究是一项确证性III期研究，进一步确认SG可显著改善晚期TNBC患者的生存预后，主要终点PFS显著改善（5.6月vs1.7月），并将疾病进展或死亡风险降低61%。

由徐兵河院士牵头的国内多中心、随机、对照的III期OptiTROP-Breast01研究评估了SKB264和化疗治疗多线治疗后的晚期TNBC患者，两组中位PFS分别为6.7个月和2.5个月，OS也有显著获益趋势。OptiTROP-Breast01研究结果的公布将进一步推动SKB264单药用于晚期二线及以上TNBC患者新药适应症的获批。

BEGONIA研究对免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗+Dato-DXd的免疫联合策略进行了探索，最新公布的BEGONIA研究队列7数据证实了Dato-DXd+度伐利尤单抗联合方案ORR、缓解持续时间（DOR）和PFS的显著获益和良好的安全性。

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