推荐原因：首个获批的SERD氟维司群口服生物利用度极低，其他正在开展临床试验的新型SERD早期结果喜忧参半。新一代口服SERD和ER拮抗剂Camizestrant单药及联合其他抗癌药物在ER+、HER2-早期、晚期、转移性乳腺癌患者中的疗效亟待探索。
精华总结：SERENA-1试验的开展旨在评估Camizestrant作为单药治疗以及与其他新型抗癌药物联合用于ER+、HER2-晚期乳腺癌患者的安全性和耐受性，本次A、B部分结果评估了Camizestrant单药治疗的疗效。试验结果显示，Camizestrant单药治疗经过大量预处理的ER+、HER2-晚期乳腺癌患者具有良好的耐受性、安全性和临床疗效，适合每日一次的给药方式，带来的视觉影响也是短暂的。正在进行的SERENA-1试验后续部分将进一步研究Camizestrant与ER+、HER2-晚期乳腺癌患者其他抗癌药物（包括帕博西尼、Abemaciclib、依维莫司和Capivasertib）的联合使用的疗效，Camizestrant治疗原发性ER+/HER2-乳腺癌的SERENA-3试验、治疗转移性乳腺癌的SERENA-4试验、作为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者初治的SERENA-6试验及两项针对早期ER+、HER2-乳腺癌的III期CAMBRIA-1和CAMBRIA-2试验也在进行中。
SERENA-1是一项在雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者中开展的I期临床试验，其A部分和B部分旨在评估Camizestrant单药治疗的安全性和耐受性并定义临床评估的用药剂量。Annals of Oncology的8月刊在线发表了该试验A、B部分的结果，具体内容就和小编一起来看看吧。
约80%乳腺癌绝经后女性患者为激素受体阳性（HR+），而内分泌治疗是HR+乳腺癌的主要治疗方法，可以有效阻断雌激素受体（ER）驱动的信号传导从而抑制肿瘤生长。目前常见的四种主要内分泌疗法包括选择性雌激素受体调节剂（SERM）、选择性雌激素受体下调剂（SERD）、促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂和芳香化酶抑制剂，但获得性耐药的问题仍面临挑战。
氟维司群是首个获批的SERD，已在初治和难治的ER+乳腺癌患者中显示出临床疗效，但其口服生物利用度极低，肌肉注射给药多有不便。目前几种新型SERD已进入临床开发，包括Elacestrant、Giredestrant、Imlunestrant和Amcenestrant等，但早期临床结果喜忧参半。
Camizestrant是新一代口服SERD和ER拮抗剂，在临床前试验中表现出有效的ER降解活性和抗肿瘤作用。SERENA-1试验的开展旨在评估Camizestrant作为单药治疗以及与其他新型抗癌药物联合用于ER+、HER2-晚期乳腺癌患者的安全性和耐受性，本次A、B部分结果评估了Camizestrant单药治疗的疗效。
SERENA-1是一项正在进行的首次人体、多中心、剂量递增和剂量扩展的I期临床试验，研究纳入年龄≥18岁、绝经前或绝经后、对现有标准疗法难治（或不耐受）、转移性或复发性ER+、HER2-乳腺癌患者为研究对象。在A部分（剂量递增）接受25mg、75mg、150mg、300mg或450mg剂量的Camizesrant（QD）治疗；在B部分（剂量扩展）的绝经后患者以1：1：1的比例随机分配接受75mg、150mg或300mg剂量的Camizestrant（QD）治疗，绝经前患者接受300mg剂量的Camizestrant治疗。
主要终点是安全性和耐受性，包括剂量限制性毒性（DLT）、不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、生命体征、临床化学/血液学参数和心电图（ECG），次要终点包括抗肿瘤活性和疗效。
患者特征
研究纳入符合条件的患者108例，中位年龄为61岁，大多数患者接受过大量预处理，晚期患者接受的既往治疗中位数为3。53例（49%）患者存在ESR1突变，53%和65%患者接受过氟维司群和CDK4/6抑制剂治疗。
安全性
108例患者均接受了Camizestrant治疗，中位治疗持续时间为6.6个月。数据截止时，11 名患者仍在接受研究治疗，接受至少一剂Camizestrant治疗的患者纳入安全性分析集（表1）。100%患者至少发生过一次治疗期间不良事件（TEAE）且多为1~2级，25.9%患者发生3级TEAE，未见未4~5级TEAE。最常见的任何级别TEAE是视觉影响（61%）、（窦性）心动过缓（44%）、疲劳（35%）和恶心（30%）。
表1. 不良事件汇总
在25mg~450mg剂量范围内，93例（86%）患者发生治疗相关不良事件（TRAE），其中82.4%为1~2级，最常见的任何级别TRAE是视觉影响（56%）、（窦性）心动过缓（44%）、疲劳（26%）和恶心（15%）。75mg队列中，87.5%患者发生TRAE（均为1~2级），其中最常见的是视觉影响（46%）和（窦性）心动过缓（29%）。
共4例（3.7%）患者发生≥3级TRAE，其中3例在300mg队列，1例在450mg队列；2例（1.9%）患者发生治疗相关严重不良事件（TRSAE），均在300mg队列中；3例（2.8%）患者发生DLT，1例在300mg，2例在450mg队列。总体而言，TRAE导致6例（6%）患者剂量减少，1例（1%）患者停药。对于150mg及以下的剂量队列，未出现因TRAE剂量减少或停药的患者。
疗效
患者客观缓解率（ORR）为15.3%，24周临床获益率（CBR24）为35.2%，中位无进展生存期（PFS）为5.4个月（95%CI：2.6-7.2）。在75mg队列中，ORR为18.8%，CBR24为54.2%，中位PFS为7.3个月（95%CI：1.9-11.2）。
在既往接受过氟维司群治疗、既往接受过CDK4/6抑制剂治疗、有/无ESR1突变、有/无内脏疾病（包括肝转移）的患者组中也观察到临床疗效，其中ESR1突变患者的ORR为27.3%，CBR24为47.2%，中位PFS为7.2个月（95%CI：5.3-11.1）。
SERENA-1试验结果显示，Camizestrant单药治疗经过大量预处理的ER+、HER2-晚期乳腺癌患者具有良好的耐受性、安全性和临床疗效，适合每日一次的给药方式，带来的视觉影响也是短暂的。正在进行的SERENA-1试验后续部分将进一步研究Camizestrant与ER+、HER2-晚期乳腺癌患者其他抗癌药物（包括帕博西尼、Abemaciclib、依维莫司和Capivasertib）的联合使用的疗效，Camizestrant治疗原发性ER+/HER2-乳腺癌的SERENA-3试验、治疗转移性乳腺癌的SERENA-4试验、作为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者初治的SERENA-6试验及两项针对早期ER+、HER2-乳腺癌的III期CAMBRIA-1和CAMBRIA-2试验也在进行中。
【参考文献】
Yang JJ, Zhou J, Liu SM, et al. Foritinib in advanced ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer in China: a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2024 Jul 23:S2213-2600(24)00171-1. doi: 10.1016/S2213-2600(24)00171-1.
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