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随着年龄越来越大，女性的卵巢也会有“变老”的一天。这是一个自然的过程。
卵巢老化（ovarian
ageing）是女性生殖健康的核心问题，直接影响女性的生殖寿命、绝经年龄。随着卵巢储备的持续消耗，将最终导致绝经。同时，卵巢老化也与诸多健康风险密切相关，例如不孕症、骨质疏松、心血管疾病，甚至某些类型的癌症。卵巢老化的过程通常用“自然绝经年龄”（ANM）来衡量。大部分女性在50岁左右进入绝经期，但这个过程的启动时间因人而异，部分女性会经历较早或较晚的绝经。研究表明，卵巢功能的下降与初生卵母细胞的数量和质量密切相关，而这些因素在女性的一生中不可再生。绝经年龄的差异大部分由遗传因素驱动。但是，目前对于决定卵巢老化的遗传机制探索有限，既往的大规模基因组关联研究（GWAS）已经找到了300个与绝经年龄相关的常见基因位点的变异，但这些发现仅解释了约10-12%的遗传差异，效应量相对较小。罕见变异，尤其是蛋白质编码变异*，可能在卵巢老化中起到更为重要的作用。一项发表于《自然》杂志的研究，深入分析了罕见蛋白质编码变异对卵巢老化的影响。研究不仅试图揭示卵巢老化的遗传基础，还探讨了其对临床问题（如不孕、早期绝经、癌症风险）的潜在影响，为我们提供了绝经年龄与癌症风险之间存在遗传联系的证据。
* 指发生在基因编码区的DNA序列变异，这些变异会直接影响蛋白质的结构或功能。
研究基于UK Biobank数据库中106,973名女性的全面外显子组测序数据，分析了罕见蛋白质编码变异的分布，目的是识别与卵巢老化进程紧密相关的基因谱系。随后，研究进一步分析了这些基因变异如何影响女性的生育寿命、绝经年龄，以及它们是否与增加患癌风险存在潜在关联。另外，研究还创新性地挖掘了这些罕见变异与母体来源新发突变（de novo mutation，DNM）发生率之间的内在联系，它们是否通过母系遗传途径对后代健康产生长远影响。为了识别与自然绝经年龄（ANM）相关的罕见变异，研究使用了BOLT-LMM模型来进行基因负担测试，在外显子组显著性水平上鉴定出9个与ANM相关的罕见基因变异。最终确定了5种此前未被提及的罕见蛋白质编码变异体：ETAA1、ZNF518A、PNPLA8、PALB2和SAMHD1。与常见变异相比，稀有变异对绝经年龄的影响更为显著。例如，ZNF518A中的罕见蛋白截断变异与自然绝经年龄（ANM）提前5.61年相关；SAMHD1的有害基因变异与ANM延迟1.35年相关。而之前已确定的常见变异最大效应大小仅为1.06年。这些罕见变异的效果大小比先前研究的常见变异大约大5倍，表明罕见变异在卵巢老化中的重要作用。虽然常见变异对卵巢老化的影响较小，但罕见的蛋白质编码变异可能具有更强的生物学效应，尤其是在与DNA损伤修复相关的基因中。与ANM相关的罕见基因变异对非生殖健康和疾病同样具有显著影响。研究发现，ZNF518A基因的罕见蛋白截断变异与女孩初潮年龄推迟平均0.56年相关。因此，ZNF518A的缺失会延迟初潮年龄并使绝经年龄提前，从而缩短生殖寿命。研究强化了卵巢老化与癌症易感性之间的关联。研究发现，ANM相关基因对癌症结果的影响与既往报道一致，包括BRCA2、CHEK2和PALB2。但研究还是发现了一个新的罕见有害变异——SAMHD1，它与多种癌症的风险增加有关，尤其是前列腺癌和乳腺癌。SAMHD1变异增加了男性约112%和女性约61%的总体患癌风险。这种关联似乎是由多个部位特定癌症风险所驱动，如男性前列腺癌、男女均罹患的间皮瘤，以及女性的乳腺癌。尽管每个癌症类型的突变携带者较少，但研究结果还是通过更稳健的逻辑回归方法得到了验证，并且在IcelandicdeCODE研究中复制了这种关联。SAMHD1变异与较晚的绝经年龄有关，这与CHEK2基因之前的发现类似，提示这些基因通过影响DNA损伤感知和凋亡，减缓卵巢储备的消耗，从而延缓绝经。另一方面，SAMHD1基因的罕见变异与较长的端粒长度有关，而较长的端粒长度与细胞寿命延长相关，这可能是SAMHD1变异延缓卵巢老化并增加癌症风险的潜在机制之一。在识别到的9个ANM相关基因中，其中7个基因涉及DNA损伤修复。这进一步支持了DNA损伤修复途径在卵巢老化中的重要作用。在这些观察的基础上，研究试图验证以下假设：个体在DNA损伤修复过程中存在的变异可能影响生殖细胞中的突变率，从而影响后代的新生突变（DNM）率*。
*新生突变指的是父母体细胞不携带这种突变，但孩子携带的突变。通过对100,000基因组项目（100kGP）和deCODE研究的数据分析，结果发现，母亲的基因对早期绝经的遗传易感性与子代中的母系来源DNM增加相关（P=0.00033）。即，卵巢老化的遗传风险可能与后代中更高的突变率有关。这提示DNA损伤修复的效率不仅决定了女性的生殖寿命，还可能对后代的基因完整性产生影响。
这项研究首次揭示了卵巢老化、癌症风险和基因变异之间的深刻联系，特别是在DNA损伤修复基因中的罕见变异，其具有关键作用。
通过这项开创性的研究，我们对卵巢老化的遗传基础有了更深入的理解。这不仅推动了生殖健康领域的科学进步，也为未来的临床应用指明了方向。这些发现将有助于开发针对卵巢老化和相关健康风险的个性化筛查和预防，推进个性化医学的发展，并为治疗相关疾病提供新的靶点。（完）*文章不构成任何诊疗相关建议，仅供医（药）学背景小伙伴参考学习
1. Stankovic,
S., Shekari, S., Huang, Q.Q. et al. Genetic links between ovarian ageing,
cancer risk and de novo mutation rates. Nature (2024).
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07931-x
