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代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH），是一种由肥胖、糖尿病等代谢异常引发的脂肪性肝脏病症，它是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的更新命名，也就是我们常说的脂肪肝炎。MASH的发生与肥胖、代谢综合征和2型糖尿病等代谢性疾病密切相关。
研究表明，MASH中的促炎和纤维化过程依赖于肝脏免疫细胞和星状细胞中内源性FASN的活性。因此，抑制FASN不仅能有效阻止肝脂肪积累，还能直接减少MASH中的促炎和纤维化通路。
Denifanstat是一种口服、选择性的FASN小分子抑制剂，可以通过抑制FASN酶活性，阻止DNL进程，进而减少肝细胞中的脂肪积累，成为治疗MASH的潜在药物。
在此前的FASCINATE-1的2a期临床研究中，接受Denifanstat治疗12周的MASH患者展现出显著的肝脂肪含量减少，同时多种炎症和纤维化的生物标志物也得到了改善，且药物耐受性良好。这些临床结果与临床前数据相结合，表明Denifanstat可能对中、重度纤维化的MASH患者具有改善作用。
Denifanstat由Sagimet生物制药公司研发，于2021年3月获得了美国食品药品监督管理局（FDA）授予的用于治疗MASH的快速通道资格。今年9月，FDA进一步授予Denifanstat突破性疗法认定，用于治疗中度至重度肝纤维化（与F2至F3期纤维化相符）的非肝硬化MASH。
《柳叶刀·胃肠病学与肝病学》期刊上发表了FASCINATE-2的2b期试验结果，该试验进一步评估了每天一次口服50mg Denifanstat，在MASH并伴有2或3期纤维化患者中的安全性和有效性，为Denifanstat的临床应用提供了更多有力证据。
结果发现，在意向治疗人群（ITT）的168名患者中：
对于主要终点①（NAS改善≥2分，且无纤维化恶化），达到此终点的患者比例分别为：Denifanstat组中42名（38%），安慰剂组9名（16%）。共同风险差异为21.0%（95% CI：8.1~33.9，p=0.0035），Denifanstat比安慰剂在改善主要终点①方面更有优势。 对于主要终点②（MASH缓解，同时NAS改善≥2分，且无纤维化恶化），达到此终点的患者比例分别为：Denifanstat组29名（26%），安慰剂组6名（11%）。共同风险差异为13.0%（95% CI：0.7~25.3，p=0.0173），Denifanstat比安慰剂在改善主要终点②方面更有优势。
对于主要终点①，达到此终点的患者比例分别为：Denifanstat组42名（52%），安慰剂组9名（20%）。共同风险差异为30.9%（95% CI：15.7~46.1，p=0.0003）。 对于主要终点②，达到此终点的患者比例分别为：Denifanstat组29名（36%），安慰剂组6名（13%）。共同风险差异为20.2%（95% CI：5.2~35.2，p=0.0044）。
mITT结果说明在完成治疗，且拥有完整数据的人群中，Denifanstat在改善主要终点①和②方面，确实产生了更加明显的优效结果。
在mITT人群中，Denifanstat组中有33名患者（41%）纤维化改善了一个等级或以上，并且无脂肪性肝炎恶化，而安慰剂组仅8名（18%），共同风险差异20.1%（95% CI：4.5~35.7，p=0.0102）。ITT人群中结果相似。 在mITT人群中，Denifanstat组中有38%的患者MASH缓解且无纤维化恶化，而安慰剂组为16%，共同风险差异21.0%（95% CI：5.9~36.1，p=0.0043）。ITT人群结果相似。
Denifanstat组在第52周肝脂肪减少了31.0%，而安慰剂组仅减少了10.0%（p=0.0008，差异–22.9%，95% CI：–9.7~–36.0）。在第26周，Denifanstat组肝脂肪减少了23.1%，而安慰剂组增加了2.7%（p=0.0036）。 Denifanstat组在第52周qFibrosis评分减少了6.1%，而安慰剂组增加了4.6%（p=0.014）。
另外，Denifanstat还降低了LDL-C水平，同时增加甘油三酯水平，调整了脂质的整体组成结构，尤其是增加了有益的多不饱和脂肪酸的比例，这可能对MASH患者的代谢健康带来潜在益处。
安全性方面，Denifanstat的耐受性良好。最常见的治疗中出现的不良事件包括COVID-19（Denifanstat组17% vs 安慰剂组11%）、干眼症状（9% vs 14%）以及脱发（19% vs 4%）。
所有被认为与研究药物相关的不良事件均为1级或2级。没有严重不良事件被认为与药物相关。
既往，代谢障碍相关的非酒精性脂肪肝一直缺乏有效治疗药物。国内外指南均建议重点关注调整生活方式、控制体重体脂等方面，药物干预多是针对脂肪肝的致病因素或阻止进展等，包括：改善胰岛素抵抗，调节糖脂代谢紊乱，减少肝内脂质沉积，抗炎和抗纤维化等，以及控制脂肪肝的相关并发症如高血压病、心血管疾病等。
健康饮食。多摄入水果、蔬菜、全谷物等，减少脂肪、糖类的摄入。 限制饮酒。 加强运动，尤其是肥胖和超重的人群。 合理作息。
（完）
*文章不构成任何诊疗相关建议，仅供医（药）学背景小伙伴参考学习
主创、编辑：July
