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有开关的胰岛素，聪明的胰岛素..

文摘   2024-10-21 21:47   江苏  

阅读时间 3 min read

众所周知，胰岛素有助于控制血糖，在全球约4.22亿糖尿病患者中，几乎所有的1型糖尿病以及相当一部分2型糖尿病患者需要注射胰岛素。
对接受胰岛素治疗的糖尿病患者来说，控制血糖水平是一项关键，但是异常困难的任务。因为血糖波动具有不确定性，可能受到饮食、运动、感染或胰岛素敏感性的变化而影响。
胰岛素不足将导致血糖控制不佳，引发长期高血糖相关的并发症；过量的胰岛素又会导致血糖水平过低，即低血糖，进而让患者面临严重的低血糖并发症，如意识丧失、癫痫，严重时甚至死亡。
图：胰岛素治疗糖尿病存在引起低血糖的风险

来源：《自然》新闻网页图片，https://www.nature.com/articles/d41586-024-03430-1

几十年来，研究人员一直在努力开发一种能够根据血糖水平——体内血液中的葡萄糖水平，来自动调节胰岛素活性的药物系统/模型。希望以此来实现可控的胰岛素释放，从而保证血糖尽可能地接近正常范围，优化血糖控制。

图：胰岛素的晶体结构

来源：《自然》新闻网页图片，https://www.nature.com/articles/d41586-024-03430-1

给胰岛素装上开关

研究人员一直在试图改造胰岛素，以期获得一个完美的“葡萄糖敏感”的胰岛素。例如：采用聚合物系统释放胰岛素，将胰岛素储存在聚合物中，葡萄糖水平上升时释放胰岛素。但是此方案存在反应迟缓且胰岛素释放释放不可逆的问题。也尝试过将胰岛素与寡糖、硼酸盐、果糖等结合的设计，以通过分子开关调节胰岛素活性。但是这些设计对葡萄糖反应不够灵敏。
来自诺和诺德（Novo Nordisk）的研究团队，通过使用葡萄糖敏感成分，构造了一种胰岛素偶联物，解决了这一问题。团队设计出了能够根据血糖水平开启和关闭胰岛素活性的胰岛素分子，暂名为NNC2215。
NNC2215上的“开关”由两部分组成：一个称为宏环的环状结构，处在B29位点；和一个来自葡萄糖的糖苷分子（葡糖苷），处在B1位点。
当血糖浓度较低时，葡糖苷与宏环结合，使胰岛素结构被“首尾相连”，从而处于“关闭”的非活性状态。但当血糖升高时，葡萄糖会占位大环，取代糖苷，胰岛素的“首尾解开”，暴露出完整的胰岛素形态结构，使其处于“开启”的激活状态。
就成了“聪明”的胰岛素
有了这个开关，胰岛素就可以根据血液中的葡萄糖浓度来调节“关闭”和“开启”胰岛素功能，使得胰岛素在活性较高和活性较低的构象（分子结构）之间达到平衡，从而实现对血糖的稳定控制。
在体外和动物研究中，研究人员发现，NNC2215在降低血糖方面与普通人胰岛素一样有效，同时能够成功防止使用当前胰岛素治疗后，常见的血糖过低现象。
首先，体外的亲和力测定实验中，研究发现NNC2215具有明显的葡萄糖依赖的活性调节功能。随着葡萄糖浓度从0升高至20 mM，NNC2215与胰岛素受体的亲和力逐渐增强。
当葡萄糖浓度从0 mM升至20 mM时，NNC2215的胰岛素受体亲和力增加了12.5倍。当葡萄糖浓度从3 mM升至20 mM时，其胰岛素受体亲和力增加了3.2倍。
在后续的动物实验中，猪和糖尿病大鼠模型证实NNC2215能够有效控制血糖，同时减少低血糖的发生。
在猪的实验中，NNC2215相比常规胰岛素（德谷胰岛素），能够更好地预防低血糖。停止葡萄糖输注后，NNC2215组的最低血糖值平均为4.5 mM，而常规胰岛素组低于3 mM。证明其在低血糖时的胰岛素活性受抑制。
在糖尿病大鼠中进行葡萄糖耐量测试时，NNC2215相对于常规胰岛素在高葡萄糖水平下表现出更强的胰岛素效应，血糖上升约减少了20%。表明NNC2215又可以被葡萄糖激活。
总结来说，NNC2215是一种具有葡萄糖敏感性的“聪明”的胰岛素分子，它通过在胰岛素的B29位点和B1位点进行结构修饰，实现了对血糖的敏感响应，能根据血糖水平自动调节胰岛素活性，
这种结构设计使得NNC2215能够在高血糖时激活胰岛素，在低血糖时抑制其作用，从而减少低血糖风险，改善血糖控制。这项研究为未来的个性化胰岛素治疗带来了新的可能性。
单就目前而言，NNC2215离步入临床，还有很长的路要走，需要进一步研究验证NNC2215在更窄的血糖范围内的表现，以及考虑其安全性和成本等问题。这些都是该药物进入临床使用前的重要考量因素。（完）

*文章不构成任何诊疗相关建议，仅供医（药）学背景小伙伴参考学习

参考文献：
[1] Hoeg-Jensen, T., Kruse, T., Brand, C.L. et al. Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08042-3

主创、编辑：Mr. Cat

审核：Miss Aya, ChatGPT 4o


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