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心力衰竭（HF）是一个进展性且致命的疾病，全球有超过6400万人受其影响，五年生存率仅为50%。心力衰竭具有多个体征和症状，如肺水肿、胸腔积液和腹水等，这些都是静脉充血的表现。
当前针对HF的治疗目标主要是缓解症状、改善生活质量、降低住院率和减少死亡率。可用的药物包括：利尿剂、β受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等。缺乏新的，有效且长效的治疗药物。心脏除了是一个泵血器官，其实还是一个内分泌器官。它能够分泌一种肽类的激素——心房利钠肽（ANP）和脑利钠肽（BNP），这些激素（由心肌细胞分泌）能够激活利钠肽受体1（NPR1），进而激活下游鸟苷酸环化酶，并通过cGMP启动信号传导，产生扩张血管、降低血压以及增加肾脏对盐水代谢的作用，以此来消除充血。这是在心力衰竭期间人体的天然保护机制。那么，模拟ANP/BNP靶向利钠肽受体1（NPR1）能否成为一种新的治疗心力衰竭的有效方案呢？来自再生元制药（Regeneron
Pharmaceuticals）的Michael E. Dunn研究团队开发一种新的单克隆抗体药物——REGN5381。研究人员在《Nature》上发表了一项研究，初步评估了该单克隆抗体药物靶向NPR1在心力衰竭治疗中的潜力。使用单克隆抗体治疗心血管疾病是一个新领域和尝试；同时，研究也为我们理解NPR1信号通路在心血管疾病中的作用提供了新的视角。
首先，研究人员使用再生元遗传中心提供的测序数据进行了遗传分析。结果支持NPR1的长时间激动在心力衰竭中具有有益作用。
然后，研究通过高通量筛选技术，先是利用NPR1受体的胞外域作为靶标，筛选能与之结合的抗体；再从候选抗体中找到能够激活鸟苷酸环化酶活性的抗体。最终确定了表现最佳的抗体REGN5381。体外实验和动物模型均证实，REGN5381能够成功结合NPR1，直接激活NPR1信号通路，且在有ANP或BNP的情况下结合能力增强。通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术，研究团队解析了抗体REGN5381与NPR1的结合结构，发现REGN5381能够通过与NPR1不同位点的结合引发其激活状态。即使没有ANP这种天然配体存在，REGN5381也能让NPR1保持类似于活性的状态（部分激动剂），从而激活下游的鸟苷酸环化酶（cGMP）信号通路，达到缓解心衰的作用。同时，REGN5381与NPR1的配体结合域接触，但不干扰ANP的结合位点，反而能够增强ANP/BNP的作用（变构激动剂）。接下来，研究团队通过基因工程创造了人源化的小鼠模型（NPR1hu/hu小鼠），表达与人类类似的NPR1受体。皮下注射不同剂量的REGN5381。结果显示，经REGN5381处理的小鼠血管表现出明显的动脉和静脉扩张作用，且其在静脉中的作用高于动脉。在10微克/毫升的浓度下，REGN5381使预先收缩的鼠腔静脉舒张约50%；同浓度下，对鼠主动脉的舒张约为25%。证明REGN5381对静脉的舒张效果更强。REGN5381有明显的降压效果，给药后6小时内，平均动脉压（MAP）降低约15毫米汞柱（mmHg），血压降低效果持续至少28天。高剂量（50mg/kg）的效果最持久。当与某些常规降压药物联合使用时效果增强，特别是与血管紧张素系统相关的药物。REGN5381激活NPR1受体后尿液中cGMP升高，但未引发明显的利尿效应。在比格犬、食蟹猴的实验中，也得到了相似的结果。REGN5381能显著且持久地降低收缩压，并伴随心率的代偿性增加和脉压减少。血浆cGMP水平显著升高，尿液中cGMP水平升高，表明REGN5381激活了NPR1受体并减轻了心脏压力。与小鼠实验类似，在犬和猴子中，REGN5381未导致显著的尿量增加或钠排泄增加。接下来，研究人员进行了REGN5381的首个临床试验。研究纳入48名健康成年人，随机分配接受不同剂量（0.3至100 mg）的REGN5381或安慰剂注射。结果证实，REGN5381可以在人体内模拟了天然利钠肽的作用机制，激活NPR1受体，降压效果显著。最高剂量组（100 mg）可在72小时内使收缩压降低6~9 mmHg，同时伴随心率轻微上升。尿液中cGMP的水平显著提升，但尿量无变化。REGN5381可能难以通过肾小球滤过，导致在肾脏中作用有限。所有剂量组的参与者都能够良好耐受REGN5381，且未出现严重不良事件或死亡。最常见的不良事件是体位性头晕（REGN5381组6名，安慰剂组2名），并且与剂量无明显相关性。REGN5381组有2名受试者在高剂量出现短暂室性心动过速，但无症状，心电图监测显示自行恢复。
总结一下，这项发表于《自然》的研究从体外到体内、从动物到人类，系统性地逐步验证了REGN5381作为NPR1激动剂的有效性和安全性。虽然大部分都是临床前研究，但至少我们看到了REGN5381作为单克隆抗体治疗心衰的潜力。
该抗体在体外和体内均显示出激活NPR1、提高cGMP水平、降低血压和促进血管舒张的效果。
REGN5381在动物模型和健康人中具有持久的作用，血压降低效果可持续数天到数周。
REGN5381对静脉的舒张效果更强。（小鼠研究发现，尚未在人类中测试）
REGN5381未显著引起利尿和利钠作用。（不知道这是否会限制REGN5381的疗效）
- 高剂量REGN5381出现短暂的室性心动过速。（潜在的安全风险？）
尽管人源性单克隆抗体在治疗其他疾病（如癌症）中已广泛应用，但使用此类“生物”药物治疗心血管疾病仍处于早期阶段。研究提示这可能为我们提供一种方便且长效的治疗心衰的新手段。期待未来更多研究，进一步证明其安全性和有效性。（完）*文章不构成任何诊疗相关建议，仅供医（药）学背景小伙伴参考学习
1. Dunn,
M.E., Kithcart, A., Kim, J.H. et al. Agonist antibody to guanylate cyclase receptor
NPR1 regulates vascular tone. Nature 633, 654–661 (2024).
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07903-1
