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β-淀粉样蛋白（Aβ），是阿尔茨海默病（AD）发病机制中的核心。它是由于淀粉样前体蛋白（APP）异常切割产生的一种多肽片段，能在脑内逐渐沉积形成不溶性的淀粉样斑块，这些斑块不仅直接破坏神经元结构，还触发一系列炎症反应和氧化应激，导致神经元功能丧失和细胞死亡，最终引发认知功能下降和痴呆症状。Aβ的沉积是AD早期启动性因素之一。
Tau蛋白是一种微管相关蛋白 (MAP)，正常功能是与微管蛋白结合，促进其聚合形成微管，并维持微管的稳定性。在AD进展中，Tau表现出增加的磷酸化模式。磷酸化的Tau蛋白（p-Tau）丧失正常生物功能，形成神经纤维缠结（NFTs），这是AD的另一个典型病理特征。
当前的一大挑战在于如何精准识别无症状但脑内Aβ水平潜在升高的个体，将他们作为AD高风险人群，并进行早期干预。既往研究表明，血浆中Aβ42/40比值与磷酸化tau蛋白（p-tau）水平能够精准反映AD的病理进程，尤其是反映Aβ斑块与神经原纤维缠结的积聚状况。进一步地，结合使用Aβ42/40与p-tau217（即苏氨酸217位点的磷酸化tau蛋白）水平可以更好地检测出Aβ的阳性状态。
《JAMA Neurology》上刊登的一项研究，深入探讨了这些血浆生物标志物在AD初级预防策略中的应用潜力，特别是它们对于认知功能正常但基线Aβ水平接近病理阈值的个体，其未来Aβ病理发展的预测能力，为AD的早期干预与防治开辟了新的路径。
这是一项纵向研究，纳入了来自三个独立队列的认知正常（CU）个体，包括Swedish BioFINDER-2（n=495），以及两个复制队列Knight ADRC（n=283）和Swedish BioFINDER-1（n=205）。研究通过液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）、免疫分析法等方法，测定了参与者血浆中几种生物标志物的水平（研究暴露），包括Aβ42/40、p-tau217、p-tau217与非磷酸化tau的比值（%p-tau217）、p-tau231和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）；并使用正电子发射断层扫描（PET）或脑脊液（CSF）检测了Aβ负荷。然后，研究对于基线Aβ水平低于阈值（Aβ-PET<40 CL）的CU参与者，进行了分析：①横断面分析——分析基线时血浆标志物（%p-tau217和Aβ42/40）与大脑Aβ水平的关联，以确定哪些血浆标志物更好地反映了基线Aβ状态。②纵向分析——分析了基线血浆标志物水平与未来Aβ负荷增加的关联，重点探讨标志物对预测Aβ沉积速度的能力。研究主要结果是脑Aβ病理的横断面和纵向PET和CSF测量。
血浆生物标志物组合预测能力优于单一标志物
在BioFINDER-2队列中，研究发现，结合使用血浆中%p-tau217与、和Aβ42/40时，比单独使用任何一种标志物更能有效预测的Aβ沉积风险。
结合%p-tau217和Aβ42/40的模型预测Aβ状态时的AUC为0.949（95% CI：0.929~0.970，p<0.02）；
单独使用%p-tau217时AUC为0.924（95% CI：0.894~0.954，p<0.001）；
单独使用Aβ42/40时AUC为0.849（95% CI：0.810~0.887，p<0.001）。
横断面分析显示，在基线Aβ-PET低于阈值（Aβ<40CL）的CU参与者中，基线时较高的%p-tau217、较低的Aβ42/40水平均与基线Aβ沉积增加相关。
%p-tau217的回归系数β=2.77（95% CI：1.84~3.70）；
Aβ42/40的回归系数β=−1.64（95% CI：−2.53~−0.75）；
二者的交互作用显著，回归系数β=−2.14（95% CI：−2.79~−1.49）。
纵向分析显示，基线时较高的%p-tau217和较低Aβ42/40水平可以预测Aβ负荷的逐渐增加：
%p-tau217的回归系数β=0.67（95% CI：0.48~0.87）；
Aβ42/40的回归系数β=−0.33（95% CI：−0.51~−0.15）；
二者的交互作用显著，回归系数β=−0.31（95% CI：−0.44~−0.18）。
研究在两个独立的队列（Knight ADRC和BioFINDER-1）中进行了验证，结果显示，p-tau217和Aβ42/40的组合在不同人群中具有类似的预测效力。
在Knight ADRC中，对于基线Aβ水平低于阈值的CU参与者，更高的基线血浆%p-tau217和更低的Aβ42/40与Aβ-PET沉积增加纵向独立相关。
%p-tau217的系数β=0.71（95% CI：0.26~1.16，P=0.002）；
Aβ42/40的系数β=−0.74（95% CI：−1.26~−0.22，P=0.006。
在BioFINDER-1中，对于基线Aβ水平低于阈值的CU参与者，更高的基线血浆p-tau217和更低的Aβ42/40与CSF Aβ42/40沉积增加纵向独立相关。
p-tau217的系数β=−0.0003（95% CI：−0.0004~−0.0001，P=0.01）；
Aβ42/40的系数β=0.0004（95% CI：0.0002~0.0006，P<0.001）。
*文章不构成任何诊疗相关建议，仅供医（药）学背景小伙伴参考学习
参考文献：
1Janelidze S, Barthélemy NR, Salvadó G, et al. Plasma Phosphorylated Tau 217 and Aβ42/40 to Predict Early Brain Aβ Accumulation in People Without Cognitive Impairment. JAMA Neurol. 2024;81(9):947–957. doi:10.1001/jamaneurol.2024.2619
