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《Nature》：饮食限制与寿命延长的背后，遗传因素才是主宰——遗传因素对寿命的影响远超饮食干预

文摘   2024-10-15 22:09   江苏  

阅读时间 4 min read

饮食限制（Dietary Restriction, DR）与寿命（Lifespan）之间的关系是近年来衰老研究的一个重要领域。大量研究表明，饮食限制——尤其是热量限制（Caloric Restriction, CR）和间歇性禁食（Intermittent Fasting, IF），可以延缓衰老并延长许多物种的寿命，包括小鼠、果蝇和酵母等。
然而，少吃与寿命之间的关系是不是就如此简单？只要吃得少，就能长生不死（延长寿命）？
《自然》杂志上一项基于遗传多样性小鼠的基础研究回答了这个问题。研究对小鼠进行了多种不同的饮食限制干预策略，并进行长期的健康和寿命监测。研究重点关注：①不同形式的饮食限制（如20%和40%的热量限制、1天和2天的间歇性禁食）如何影响寿命和健康；②饮食限制如何通过代谢、免疫系统和其他生理途径延长寿命；③饮食限制对不同遗传背景个体的影响。

研究使用了960只遗传多样性小鼠，随机分配到五种不同的饮食干预组：①随意进食组（ad libitum，AL）：小鼠随意摄取食物，无任何饮食限制。②一周禁食一天组（1D组）：每周禁食1天，禁食期外随意摄取食物。③一周禁食两天组（2D组）：每周连续禁食两天，禁食期外随意摄取食物。④20%热量限制组（20% CR组）：减少20%的食物摄入，且每天固定时间提供食物。⑤40%热量限制组（40% CR组）：减少40%的食物摄入，且每天固定时间提供食物。这些干预在小鼠6个月大时开始，直至小鼠自然死亡。研究使用Kaplan-Meier生存分析来比较不同饮食组的小鼠寿命，并通过Gompertz模型估算各组的寿命倍增时间。“随访”期间，研究定期对每只小鼠的近200多个生理、代谢、免疫、行为特征进行了评估，包括：体重变化、体成分、空腹血糖、能量消耗、淋巴细胞比例、红细胞体积分布宽度（RDW）等。研究还通过全基因组关联分析（QTL mapping）来评估基因对寿命和饮食干预反应的影响。

被寄予厚望的“延寿法宝”：饮食限制延长寿命
研究发现，热量限制（CR）和间歇性禁食（IF）都能够延长小鼠的寿命，且寿命的延长与饮食限制的强度成正比。尤其是40%热量限制（40% CR组）的小鼠显示出最显著的寿命延长效果，相较于随意进食组（AL组），中位寿命增加了约36.3%（9个月）。
20% CR组和间歇性禁食组（1D和2D组）也显示出一定程度的寿命延长，但相比40% CR组效果较弱。间歇性禁食的效果相对不如热量限制显著，尤其是2D禁食组。后续非分析发现该组小鼠与红细胞功能紊乱相关，这影响了寿命延长的效果。
硬币的反面：改善健康未必延长寿命
那么，饮食限制是否总是延长寿命？答案是否定的。研究结果表明，尽管饮食限制带来了诸如体脂减少、血糖降低等代谢健康改善的现象，但这些改变与寿命延长并没有必然联系。
根据研究，小鼠体重下降的程度与热量限制的强度成正比。例如，40%热量限制（CR）组的小鼠体重下降最显著，从6个月开始，平均体重在18个月时减少了约24.3%，而随意进食组（AL组）在同一时间内体重增加了约28.4%。1天禁食组（1D组）和2天禁食组（2D组）的小鼠体重下降相对较少，1D组与AL组的体重几乎相同，而2D组体重减少约12%。
饮食限制导致了体重减轻，但与常规观念相悖，体重减轻并没有带来更长寿命。相反，维持或恢复体重的小鼠寿命更长。饮食限制常伴随瘦体重（去脂体重）的显著减少，这可能导致免疫功能的削弱，从而增加感染风险。
另一方面，饮食限制显著改善了代谢健康（如降低体脂和空腹血糖水平），但这些代谢指标的改善并没有与寿命延长形成强关联。
许多生理测量指标也与饮食限制和寿命之间有复杂的关联。例如，在免疫系统和红细胞方面，不同饮食干预组的表现并不一致：循环淋巴细胞的比例与寿命呈正相关，而红细胞大小的变化则与寿命缩短相关。RDW增大，表明红细胞功能受损，与较短的寿命相关，特别是在2D禁食组和40% CR组表现显著。
换言之，饮食限制带来了部分健康改善，但由于负面影响的存在，并不总是意味着寿命的延长。
谁才是寿命的主宰？遗传因素在寿命中的主导作用
全基因组关联分析发现，对于6月龄以上小鼠，遗传因素解释了寿命差异的23.6%，饮食限制仅解释7.4%。虽然随着小鼠年龄增加，饮食的影响占比增加，但是始终小于遗传对寿命的影响。
这表明寿命的变异主要由多基因控制，遗传背景决定了个体对饮食干预的反应。
研究发现小鼠第18号染色体上的一个显著遗传位点与寿命和红细胞分布宽度（RDW）有关。携带该位点的CAST等位基因的小鼠即使实施了饮食限制，其寿命仍显著缩短（寿命平均缩短了3.7个月），同时其红细胞分布宽度也更大。说明某些遗传变异可能会削弱饮食干预的效果。
综上，饮食限制延长寿命的机制可能并不仅仅通过代谢改善来实现，其他生理机制（如免疫系统和基因调控）可能在其中发挥了重要作用。

编者按：研究报道了不同程度的热量限制（CR）和间歇性禁食（IF）——即饮食限制（DR）对近1000只雌性杂交多样性小鼠寿命和健康特征的影响。结果表明，DR能在一定程度上延长寿命，且寿命的延长与限制的程度成正比。但其带来的健康获益，并非一定转化为寿命的获益。寿命具有遗传性，且遗传对寿命的影响远大于饮食限制。小鼠寿命的24%由遗传因素决定，而饮食限制只解释了7%的差异。不同个体的遗传背景可能会显著影响其对饮食限制的反应。

看来，饮食限制并非延长寿命的法宝，反而像是一把双刃剑，个体可能从中受益，也可能得到负面结果。
不过话说回来，我们尝试饮食限制策略的目标是为了实现如减重，改善代谢等健康获益。要健康地活着，而非“不健康”的长寿。长寿，看得看命（基因）。（完）

*文章不构成任何诊疗相关建议，仅供医（药）学背景小伙伴参考学习

参考文献：
[1] Di Francesco, A., Deighan, A.G., Litichevskiy, L. et al. Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08026-3
主创、编辑：Mr. Cat

审核：Miss Aya, ChatGPT 4o


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