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肥胖不仅影响个体的生活质量，还与多种疾病的发生发展密切相关。已有13种人类恶性肿瘤被明确认定为肥胖相关癌症（Obesity-Associated Cancers，OAC）。体内过多脂肪的存在与这些特定肿瘤发病风险的增加及患者预后恶化显著相关。
这13种癌症包括：食管癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、肝细胞癌、脑膜瘤及多发性骨髓瘤。
近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物因其在治疗2型糖尿病（T2D）和促进体重减轻方面的卓越疗效而备受瞩目。不仅如此，研究还表明，GLP-1RA不仅能有效减少肥胖患者的心血管事件风险，还在非酒精性脂肪性肝炎的改善中展现出积极作用，进一步巩固了其在肥胖及其相关并发症管理中的地位。
那么，鉴于肥胖在癌症发生发展机制中的重要角色。GLP-1RA是否同样具备预防肥胖相关癌症的潜力呢？
《JAMA Network Open》期刊上一项队列研究，系统性地回顾并分析了GLP-1RA在降低上述13种OAC风险方面的临床数据，旨在为GLP-1RA在癌症预防领域的潜在应用价值提供科学依据。
这是一项回顾性、多中心队列研究，基于美国多个医疗机构的长达15年的纵向电子健康记录（EHR）数据来评估GLP-1RA与13种肥胖相关癌症（OAC）之间的关联。研究纳入了1,651,452名2型糖尿病患者，这些患者在2005年3月至2018年11月之间被开具处方GLP-1RA、胰岛素或二甲双胍，并且在此之前未被诊断出13种OAC中的任何一种。
研究对象被分为暴露组和对照组：①为比较GLP-1RA和胰岛素，分为GLP-1RA/未使用胰岛素组（暴露组）和胰岛素/未使用GLP-1RA组（对照组）；②为比较GLP-1RA与二甲双胍，分为GLP-1RA/未使用二甲双胍组（暴露组）和二甲双胍/未使用GLP-1RA组（对照组）。
研究通过倾向评分匹配以减少混杂因素，利用Kaplan-Meier生存分析计算风险比（HR）和95%置信区间（CI），通过Kaplan-Meier曲线估计各组的累积发病率，并对GLP-1RA与胰岛素或二甲双胍的效果进行对比。
胆囊癌：HR=0.35（95% CI：0.15~0.83） 脑膜瘤：HR=0.37（95% CI：0.18~0.74） 胰腺癌：HR=0.41（95% CI：0.33~0.50） 肝细胞癌：HR=0.47（95% CI：0.36~0.61） 卵巢癌：HR=0.52（95% CI：0.03~0.74） 结直肠癌：HR=0.54（95% CI：0.46~0.64） 多发性骨髓瘤：HR=0.59（95% CI：0.44~0.77） 食管癌：HR=0.60（95% CI：0.42~0.86） 子宫内膜癌：HR=0.74（95% CI：0.60~0.91） 肾癌：HR=0.76（95% CI：0.64~0.91）
Kaplan-Meier生存曲线也表明，在长期随访中，GLP-1RA组的结直肠癌和肝癌累积发病率显著低于胰岛素组，但与二甲双胍组相比没有显著优势。
综上，研究发现，在基线时没有癌症的2型糖尿病患者中，GLP-1RA相较于胰岛素，降低了大部分肥胖相关癌症的发生风险；但相较二甲双胍，并没有显示出显著的优势：
GLP-1RA相比胰岛素显著降低了10种OAC的发病风险，尤其是胆囊癌、脑膜瘤、胰腺癌和肝癌，显示出强大的预防效果。 GLP-1RA相比胰岛素未显著降低胃癌、甲状腺癌和乳腺癌的风险，需要进一步研究这些癌症的发病机制与GLP-1RA的关系。 GLP-1RA相比二甲双胍在预防OAC方面没有表现出显著优势，反而增加了肾癌的风险。
编者按：GLP-1药物与胰岛素相比，可以降低肥胖相关癌症的发病风险，但与二甲双胍相比并未显示出降低风险的优势，主要原因还是在于这3种药物对体内代谢和细胞增殖的影响不同。
GLP-1RA不仅具有降糖作用，还能促进体重减轻和改善胰岛素敏感性。通过降低体重和改善胰岛素抵抗，GLP-1RA可降低胰岛素水平，减少高胰岛素血症的发生。这有助于减少胰岛素对细胞增殖的促进作用，降低癌症风险。胰岛素则没有上述效果，反而可通过激活胰岛素受体和胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）信号通路，具有潜在促进肿瘤细胞生长和分裂的可能性。
而二甲双胍则具有激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）、抑制mTOR通路、降低胰岛素水平、抗炎和抗氧化等生理作用，被广泛认为具有抗癌的潜力。相较GLP-1药物，二甲双胍的抗癌作用机制更为直接和多样。因此也不难理解，GLP-1RA并未显示出额外降低肥胖相关癌症风险的优势。
最后，在选择降糖药物时，需要考虑患者的整体健康状况，包括癌症风险和个体化需求。对于需要降低癌症风险的肥胖或2型糖尿病患者，二甲双胍可能依然是首选药物。GLP-1RA则适用于需要额外减重和改善心血管风险的患者。（完）
*文章不构成任何诊疗相关建议，仅供医（药）学背景小伙伴参考学习
参考文献：
1.Wang L, Xu R, Kaelber DC, Berger NA. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists and 13 Obesity-Associated Cancers in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2024;7(7):e2421305. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.21305
