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银屑病是多种免疫细胞共同介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，斑块状银屑病是最常见的类型。小分子抑制剂因其稳定的性能和方便的给药途径（口服或外用），在银屑病的治疗中具有较好的应用前景和补充治疗优势。阿普米司特是一种新型的口服小分子磷酸二酯酶（PDE4）抑制剂，2021年在国内被批准用于适合光疗或全身治疗的中重度斑块状银屑病患者的治疗。本文综述阿普米司特在斑块状银屑病治疗中的研究进展。阿普米司特在斑块状银屑病治疗中的研究进展
朱婷婷 张学军
安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科 安徽医科大学皮肤病研究所，合肥 230022
【引用本文】 朱婷婷，张学军. 阿普米司特在斑块状银屑病治疗中的研究进展[J]．中华皮肤科杂志，2024, e20230448. doi：10.35541/cjd.20230448
Papp等和Paul等开展的ESTEEM 1和ESTEEM 2研究结果显示，阿普米司特治疗中重度斑块状银屑病可在2 ~ 4周内产生快速银屑病面积和严重程度指数（PASI）应答，并持续改善，治疗16周后，两项研究达到PASI75改善的患者比例分别为33.1%和28.8%；持续治疗52周后，两项研究分别有61%的患者达到PASI75改善和80%的患者达到PASI50改善。
二、阿普米司特在真实世界中治疗斑块状银屑病的临床研究
阿普米司特在真实世界中对中度银屑病患者具有良好的疗效和用药依从性。Ioannides等在真实世界中观察了阿普米司特治疗中度银屑病的疗效和安全性，结果显示，阿普米司特治疗52周时，61.0%患者达到PASI75，整个观察周期阿普米司特维持率高达85.3%，高依从性和药物维持率对疗效有积极贡献。
阿普米司特在头皮、指甲、生殖器和掌跖银屑病等难以治疗的银屑病中也显示出有效性。ESTEEM 1研究中观察阿普米司特治疗头皮银屑病的疗效，治疗第16周达到头皮临床医生整体评估（ScPGA） 0/1的患者比例为46.5%（安慰剂组为17.5%）；ESTEEM 2中治疗16周40.9%的患者达到ScPGA 0/1（安慰剂组为17.2%）。ESTEEM 1研究中，与安慰剂相比，接受阿普米司特治疗的患者在第32周时指甲银屑病评分 （NAPSI）改善了43.6%。ESTEEM 2研究中接受阿普米司特治疗的患者在32周时NAPSI改善了60.0%。 Merola等开展的一项Ⅲ期随机对照试验显示，阿普米司特治疗第16周，达到改良静态医师整体评估-生殖器（sPGA⁃G） 0/1减少 ≥ 2分的患者比例为39.6%，优于安慰剂组（19.5%）。Ⅳ期EMBRACE研究观察到了类似的生殖器银屑病症状改善。合并分析ESTEEM 1、ESTEEM 2和PSOR⁃005研究中掌跖银屑病患者的数据，在第16周，阿普米司特组基线时掌趾银屑病医师整体评估（PPPGA） ≥ 3的患者达到PPPGA 0/1应答率（48%）显著高于安慰剂组（27%）。
阿普米司特治疗银屑病关节炎（PsA）的研究显示，既往接受过传统改善病情抗风湿药（DMARD）或生物制剂且治疗无效或不耐受的PsA患者中，阿普米司特治疗组16周达到美国风湿病协会（ACR）20应答患者的比例显著高于安慰剂组。Malara等研究发现，阿普米司特治疗不同体重指数（BMI）的斑块状银屑病和PsA的效果一致，不受BMI影响。此外，Ikumi等研究发现，阿普米司特可改善银屑病患者的胰岛素抵抗情况，降低空腹血清胰岛素水平，对合并糖尿病的银屑病患者效果显著。Pina Vegas等研究发现，阿普米司特不会增加PsA患者的心血管不良事件风险。
20% ~ 30%使用生物制剂的银屑病患者会出现“生物疲劳”或“继发性失效”，即出现疗效衰减，无法维持治疗目标。Takamura等的回顾性研究发现，在14例出现“继发性失效”的银屑病患者中，生物制剂联合阿普米司特治疗24周后PASI评分显著降低（由联合治疗前的3.2 ± 0.4降至1.6 ± 0.3），没有患者因为不良反应而停止治疗。AbuHilal等回顾性分析了阿普米司特分别联合甲氨蝶呤、光疗、环孢素、阿维A酸、阿达木单抗或乌司奴单抗治疗81例银屑病患者，治疗12周后，PASI评分由8.7降至2.3，81.0％的患者达到PASI75应答。
1. 特殊感染人群：美国皮肤病学会/美国银屑病基金会联合指南、英国国家卫生与临床优化研究所及意大利指南关于阿普米司特用药前建议，推荐无需结核测试、乙型和丙型肝炎病毒等筛查。2. 老年患者：关于老年银屑病患者的资料很少。数据表明，阿普米司特在治疗老年银屑病时可能有效、安全，且老年患者服用阿普米司特无需调整剂量。3. 儿童患者：阿普米司特治疗中重度斑块状银屑病患儿，基于体重确定药物剂量，安全性与成人大体相似。儿童银屑病患者中，阿普米司特的总体疗效和安全性良好，但尚缺乏中国儿童数据。4. 肿瘤患者：关于既往或当前有恶性肿瘤的中重度银屑病患者的治疗，使用系统药物的循证证据很少。该类患者禁用甲氨蝶呤、环孢素等传统药物，大多数指南建议5年内有恶性肿瘤病史是生物制剂治疗的禁忌证。
阿普米司特具有良好的耐受性和安全性。大多数不良事件发生在用药1 ~ 2周内，1个月内会自行消退。不良事件发生率随着用药时间的延长而下降，长时间暴露不会增加不良事件发生率。最常见的不良事件是上呼吸道感染（19.2%），腹泻（18.7%），头痛（17.0%），鼻咽炎（16.6%），恶心（16.5%）。严重和非常严重的不良事件（心血管不良事件、恶性肿瘤和严重感染）不常见。
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