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结核病（TB）是由结核分枝杆菌（MTB）感染所致的慢性传染病。近年生物制剂在银屑病，尤其是在重度难治性及特殊类型银屑病的治疗中发挥了积极作用，但其安全性也日益受到关注，尤以结核感染风险为著。本文针对不同作用靶点的生物制剂对结核的影响及其机制进行综述，为患者选择合适的生物制剂提供理论依据。
银屑病生物制剂治疗对结核感染的影响及机制
汤自洁1 王睿2 李承新1
1解放军医学院 解放军总医院第一医学中心皮肤科，北京 100853；2解放军总医院第一医学中心皮肤科，北京 100853
【引用本文】 汤自洁，王睿，李承新. 银屑病生物制剂治疗对结核感染的影响及机制[J]．中华皮肤科杂志，2024, 57（10）：959-962. doi：10.35541/cjd.20210672
一、肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）对结核的影响及其机制TNF-α在机体抵御MTB中发挥重要作用，应用TNFi可增加结核感染风险。不同TNFi所致结核罹患风险不同。新型抗TNF-α的单克隆抗体戈利木单抗和培塞利珠单抗无增加TB的风险。研究显示，结核菌素皮肤试验和IFN-γ释放试验均为阴性的患者在接受TNFi治疗期间出现LTBI，即血清转换。不同TNFi所致血清转换的概率不同。与依那西普相比，培塞利珠单抗、英夫利西单抗和阿达木单抗与跨膜型TNF的结合更强，导致跨膜型TNF信号被中和得更彻底，因此，肉芽肿内MTB会生长更快。二、白细胞介素（IL）-12/23抑制剂和IL-23抑制剂对结核的影响及其机制IL-12和IL-23是IL-12家族的主要成员，均为异二聚体细胞因子。IL-12和IL-23可通过诱导IFN-γ和TNF-α的表达，促进抗结核的细胞免疫反应。MTB感染后，肺树突细胞产生IL-23，可诱导IL-17的产生。IL-23和IL-17在肺部也参与对MTB的免疫反应。理论上，抑制IL-12或IL-23有导致结核感染的可能。相比TNFi，IL-12/23抑制剂和IL-23抑制剂增加结核感染的风险较小。乌司奴单抗的作用靶点为p40，多项研究表明乌司奴单抗未增加TB或LTBI风险。然而最近来自韩国和日本的真实世界研究显示并非如此。韩国的研究结果显示，61例接受乌司奴单抗的患者中，5例（8.2%）基线水平无结核相关病史患者进展为LTBI。古塞奇尤单抗、tildrakizumab和risankizumab的作用靶点为IL-23的p19亚基。目前尚无研究表明IL-23p19抑制剂可增加活动性TB或LTBI的风险。
IL-17在MTB感染中有双重作用。免疫反应早期，IL-17诱导分泌一系列趋化因子，招募免疫细胞在炎症部位聚集，促进肉芽肿形成，从而产生保护作用。但是，MTB抗原反复刺激可导致IL-17过度表达，引起大量炎症因子释放和中性粒细胞募集，造成免疫损伤，出现肉芽肿内组织损伤坏死和肺部组织损伤。有临床研究表明，银屑病患者经过5年司库奇尤单抗的治疗，无新发TB或LTBI再激活报告。至今尚无司库奇尤单抗增加TB感染的证据。多项临床试验表明，依奇珠单抗治疗银屑病不增加结核风险。16项依奇珠单抗治疗银屑病及关节病型银屑病的临床研究显示，7 016例患者中，共133例治疗期间出现LTBI。其中6例LTBI患者在未接受LTBI治疗的情况下仍继续使用依奇珠单抗2.4～4.9年，未见结核再激活。
生物制剂为银屑病的治疗带来全新升级，但因其有导致结核感染的可能，因此所有考虑生物制剂治疗的患者均应接受结核筛查。与TNF-α、IL-12和IL-23相比，IL-17的靶向抑制剂对结核发生风险的影响相对较小。基于安全性考虑，对于活动性结核患者，应禁用生物制剂，先进行抗结核治疗。而对于筛查后存在LTBI或有结核高风险的患者，为降低结核发生风险，也应完成相应的抗结核治疗，并优先选择致结核风险较低的生物制剂，如IL-17抑制剂。
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