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克立硼罗是一种新型小分子药物，通过靶向抑制磷酸二酯酶4（PDE⁃4）增加胞内环磷酸腺苷（cAMP）的水平，进而抑制下游炎症反应来发挥抗炎作用，目前国内已被批准用于轻度至中度特应性皮炎（AD）的治疗。此外，近期有多篇病例报道及随机对照试验文献表明克立硼罗在治疗银屑病、白癜风、脂溢性皮炎（SD）等多种炎症性皮肤病中有效。本文综述近年来克立硼罗在皮肤科疾病中的应用。
克立硼罗软膏在皮肤科中的应用进展
杨思燕1 马琳2 张斌2
1郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院郑州儿童医院皮肤科 河南省儿科疾病临床医学研究中心，郑州 450018；2国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科，北京 100045
【引用本文】 杨思燕，马琳，张斌. 克立硼罗软膏在皮肤科中的应用进展[J]．中华皮肤科杂志，2024, 57（10）：962-966. doi：10.35541/cjd.20220709
2020年被我国国家药品监督管理局药品审评中心批准用于2岁及以上轻度至中度AD患者的局部外用治疗，适用年龄于2023年11月扩展至3个月。在既往进行的多项临床试验（AD⁃301、AD⁃302、AD⁃303、CrisADe CARE 1）中，克立硼罗在年龄3个月及以上AD患者中展现了良好的疗效及安全性，可有效改善皮损严重程度及瘙痒等症状，用药部位的疼痛感作为被观察到的最常见不良反应，可通过冷藏药物、提前使用润肤剂得到有效改善。但一项真实世界研究中，有高达31.7%的患者出现用药部位疼痛，显著高于既往数据（4.4%），其中面部用药患者中该不良反应事件发生率达50%，明显高于躯干用药者（20%），因此皮损部位可能为限制其使用的一个因素。1. 银屑病：一项纳入21例受试者的随机、双盲、载体对照研究中，克立硼罗在特殊部位如面部、间擦部位、生殖器银屑病的治疗中显示出良好的安全性及有效性；在每天2次用药4周后，克立硼罗组患者的目标病变严重程度量表（TLSS）评分下降程度明显高于对照组（66%比8%）。随后4周中两组受试者均使用克立硼罗软膏进行治疗，第8周时71%的患者达到临床清除（TLSS ≤ 1），克立硼罗组受试者TLSS评分较基线下降81%。此外，克立硼罗良好的渗透性使其也可用于掌跖部位银屑病的治疗。Robbins等报道1例50岁女性难治性掌跖银屑病患者，尝试予以克立硼罗软膏每天2次外用，3个月后患者皮损明显消退。2. 白癜风： Tam等报道1例既往传统外用治疗无效的肢端白癜风患者，在以每天2次的频率使用克立硼罗10个月后皮损开始复色，随访22个月皮损处明显复色，治疗期间未出现不良反应。Sun等报道1例面部受累面积达80%的47岁女性白癜风患者，以克立硼罗软膏每天2次外用，4个月后皮损几乎完全清除；1例具有8个月右眉部白癜风病史的18岁女性患者，对308 nm准分子激光、TCI治疗无应答后予以克立硼罗软膏每天2次外用，4个月后虽白化毛发无改善，但该处皮肤显著着色。3. SD：国外有学者进行了一项为期4周的研究来评估克立硼罗治疗SD的有效性及安全性，该研究纳入30例轻中度面部SD患者，均予以克立硼罗软膏每天2次外用，4周后83.3%的患者达到研究者静态总体评分（ISGA）0/1，瘙痒程度及生活质量较基线明显改善。研究期间仅有1名患者出现用药部位疼痛。4. 炎性线状疣状表皮痣（ILVEN）：1例5岁广泛ILVEN男性患儿既往外用多种药物均治疗失败，在面部皮损处尝试每天2次外用克立硼罗软膏进行实验性治疗2个月后，皮疹明显消退。因此研究者将克立硼罗软膏使用范围扩大至全身皮损，3个月后患儿瘙痒症状消失，皮损较前明显变平，红斑显著消退。5. 慢性单纯性苔藓（LSC）：Wei等报道1例15岁女性患者经组织病理检查确诊为继发于AD的LSC，既往外用多种不同浓度TCS治疗均失败，因此尝试外用克立硼罗软膏每日2次，2周后皮损开始缓解，5个月后皮损明显消退。6.色素性痒疹（PP）：Xu等报道1例30岁女性PP患者，因颈部皮疹伴瘙痒2周就诊，在使用TCS治疗无效后改用克立硼罗软膏每日2次进行局部治疗，4周后原发皮损及瘙痒完全消失，仅残留色素沉着，使用期间无不良反应出现，随访1个月无复发。既往研究显示PP患者皮损中IL⁃6表达增加，克立硼罗可能通过双重抑制皮损处中性粒细胞浸润及IL⁃6的释放发挥治疗作用。7. 斑秃：张帆等报道1例男性斑秃患者每日2次外用克立硼罗软膏 1 个月后，皮损处有新生发出现， 2 个月后毛发完全再生。8.浆细胞性龟头炎（PCB）：Niu等报告2例既往TCS、局部抗生素、抗真菌药物治疗无效的中老年男性PCB患者，予以克立硼罗软膏每日2次外用3周后皮损明显消退，随访3个月无复发；其中1例患者在使用期间出现可耐受的局部烧灼感，未中断治疗。9. 扁平苔藓（LP）：有报道1例患有LP的5岁女童，右下肢及右足第一趾甲受累，既往外用TCS及TCI疗效一般且易反复，在每天2次外用克立硼罗软膏2个月后皮损开始改善，10个月后皮损完全消失，随后随访6个月无复发，期间无不良反应。
为PDE⁃4抑制剂，克立硼罗靶向抑制上游炎症通路，参与调控多种炎症因子，因此可能在多种炎症性皮肤病中均可发挥一定的治疗作用。因此，除上述已报道病种外，推测它可能在线状苔藓、硬皮病、炎症性甲病、大疱性类天疱疮等疾病中也有一定的治疗潜力，目前正在进行临床试验的疾病包括硬皮病、淤积性皮炎、斑秃、银屑病等。
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