｜指南与共识｜中国银屑病生物制剂及小分子药物治疗指南（2024版）（附王刚教授解读视频）

学术 2024-11-06 16:21 江苏

银屑病的治疗已经进入靶向治疗时代，生物制剂和小分子药物的应用显著改善了患者的生活质量，特别是在中重度、难治性及特殊类型银屑病治疗方面发挥了积极的作用。如何合理、有效、安全地使用生物制剂及小分子药物已经成为临床工作中备受关注的问题。为此，我国银屑病诊疗及相关领域专家依据国内外研究数据和临床经验，结合中国银屑病患者的特点，在深入讨论的基础上制订本指南，从生物制剂和小分子药物的应用原则与方法、疗效与安全性、患者的筛查与监测、常见问题与对策以及特殊人群应用的注意事项等方面，为临床医生提供具体的指导意见。

中国银屑病生物制剂及小分子药物治疗指南（2024版）

中华医学会皮肤性病学分会

中国医师协会皮肤科医师分会

中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会

通信作者：王刚，Email：xjwgang@fmmu.edu.cn；张学军，Email：ayzxj@vip.sina.com

【引用本文】中华医学会皮肤性病学分会，中国医师协会皮肤科医师分会，中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会. 中国银屑病生物制剂及小分子药物治疗指南（2024版）[J]．中华皮肤科杂志，2024, 57（11）：976-997. doi：10.35541/cjd.20240294

一、生物制剂的临床应用

我国批准上市并已用于治疗银屑病的生物制剂包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂、白细胞介素（IL）-12/23抑制剂、IL-23抑制剂、IL-17A抑制剂及IL-36抑制剂五大类9种制剂；小分子药物包括抑制炎症细胞因子通路中磷酸二酯酶4（PDE4）、Janus激酶（JAK）[包括酪氨酸激酶2（TYK2）]等不同环节共两类4种药物。中国（未包括香港、澳门及台湾地区）批准上市用于治疗银屑病的生物制剂及小分子药物种类和使用方法、适应证等具体见表1。

二、应用原则和推荐意见

生物制剂或小分子药物主要用于中重度、难治性及特殊类型银屑病患者，建议：

①中重度斑块状银屑病在传统治疗无效、失效或无法耐受时，或者疾病明显影响患者的生活质量需要采用系统药物治疗时，可考虑应用生物制剂或小分子药物（推荐强度：A）；

②建议对于关节病型银屑病患者，经改善病情的抗风湿药治疗不能有效控制，或累及脊柱、骶髂关节者，可积极应用生物制剂或小分子药物，或可作为一线治疗选择（推荐强度：A）；

③佩索利单抗已获批用于泛发性脓疱型银屑病，其他生物制剂和小分子药物在我国均未被批准用于脓疱型银屑病和红皮病型银屑病，但国内外已有临床应用报道且疗效及安全性良好，如需使用生物制剂或小分子药物，可参考国外批准的适应证并根据患者的具体情况进行综合评估（推荐强度：C）。

治疗开始前应慎重权衡治疗利弊，严格筛选适应证，充分考虑可能的不良反应风险和经济因素（包括医疗保险因素），同患者或其监护人进行充分沟通且取得其知情同意。对于超适应证应用者还应对其可能的获益与风险给予具体说明。医生和患者还需要在药物使用方式、监测和随访等方面达成一致意见（推荐强度：C）。

（一）治疗选择

1. 斑块状银屑病：可选择IL-17A抑制剂、IL-12/23抑制剂、IL-23抑制剂或TNF-α抑制剂（推荐强度：A），也可选择小分子药物阿普米司特（推荐强度：A）及氘可来昔替尼（推荐强度：A）。

2. 关节病型银屑病：优先推荐TNF-α抑制剂（推荐强度：A），也可选用IL-17A抑制剂或IL-12/23抑制剂、IL-23抑制剂或小分子药物乌帕替尼或托法替布（推荐强度：C）。

（二）疗效评估

鉴于生物制剂及小分子药物的疗效一般优于以往的传统治疗方法，建议以皮损完全清除（PASI100）或基本清除（PASI90）、PGA0/1作为达到满意疗效的指标（简称达标），而最低疗效标准则应达PASI50或生活质量改善（如皮肤病生活质量指数改善 ≥ 4分或情绪低落缓解）（推荐强度：C）。

（三）维持治疗与停药时机

银屑病是反复发作性疾病，生物制剂的治疗方案大多有诱导治疗和维持治疗两个阶段，且长期维持治疗对患者生活质量的改善优于间断治疗，因此建议：①治疗效果达标并保持6个月以上时可以停药，也可开始减量维持治疗，即通过减少单次剂量（减少20% ~ 50%）或延长用药间隔来实现；对于病情与季节相关性明显的患者，停药或开始减量的时机应尽量避开其易复发、加重的季节（推荐强度：C）；②对于重症、顽固和发作频繁的病例，特别是伴有关节损害、对患者生活质量影响严重者，尽可能进行生物制剂长期维持治疗（推荐强度：C）。

针对不同的疗效评估结果提出维持治疗方案及停药建议具体见表2（推荐强度：C）。

停药后应注意观察银屑病患者病情变化，如有复发可酌情给予外用药物、紫外线光疗或传统系统药物治疗，病情需要时可重启生物制剂治疗。出现药物相关严重不良反应如包括活动性结核病在内的严重感染、心力衰竭、肿瘤、脱髓鞘疾病、狼疮样综合征等时应立即停药（推荐强度：C），并进行相应处理。

小分子药物的维持治疗方案：阿普米司特长期应用的安全性总体较好，可以根据患者的病情需要进行维持治疗（推荐强度：B），其他小分子药物目前还缺乏长期安全性研究证据，故暂不建议长期维持用药。

三、用药前的筛查与治疗过程中的监测

进行生物制剂及小分子药物治疗之前要对银屑病患者的健康状况进行充分评估，重点关注有无严重感染、恶性肿瘤等，拟应用TNF-α抑制剂者还应注意有无心功能不全，拟应用IL-17A抑制剂者还应注意有无炎症性肠病，拟应用JAK抑制剂者还应注意有无心血管疾病及静脉血栓病史，必要时使用静脉血栓栓塞症风险评估量表进行评估（推荐强度：C）。治疗过程中也要进行动态随访观察，以确保患者的安全。

四、联合治疗

生物制剂和小分子药物对大部分银屑病患者疗效显著，但仍有少数患者通过单一生物制剂或小分子药物治疗方案或在某一阶段无法获得满意的治疗效果，需要联合其他治疗方法。①联合外用药物：可以提高疗效并缩短应答时间；②联合紫外线光疗：生物制剂与光疗联合治疗中重度银屑病的疗效优于单一疗法，但长期安全性尚未充分研究，不推荐作为常规的长期治疗方案；③联合传统系统药物：生物制剂联合传统系统药物（如甲氨蝶呤或阿维A）治疗银屑病可以提高疗效，降低免疫原性，有利于疾病的长期管理，但环孢素与生物制剂的联合使用因增加严重不良事件风险而不推荐；小分子药物与传统系统药物的联合应用缺乏系统研究数据，一般不推荐作为常规治疗选择；④生物制剂联合小分子药物：可进一步提高疗效，但成本较高且缺乏系统的安全性数据；⑤不同生物制剂的联合应用：同样缺乏有效性和安全性数据，由于不同生物制剂联合使用理论上可能增加潜在严重感染或恶性肿瘤的风险，因此不推荐将生物制剂的联合使用作为银屑病的常规治疗选择。

五、治疗失败及疗效衰减现象与对策

（一）生物制剂

生物制剂的治疗失败通常分为原发性和继发性，前者指按推荐剂量、疗程首次应用后在疗效评估点内未达到临床应答标准（PASI50）；后者指用于银屑病的生物制剂在治疗初期显示良好疗效，随后治疗过程中出现疗效衰减，无法维持治疗目标，医生和患者认为疗效不充分。产生生物制剂疗效衰减的原因和机制包括产生抗药物抗体、给药剂量不足、患者对生物制剂的敏感性降低等。

针对生物制剂的疗效衰减，可采取以下应对措施（推荐强度：C）：①联合免疫抑制剂如甲氨蝶呤以提高疗效并降低抗药物抗体的产生；②增加生物制剂的药物剂量或缩短用药间隔；③转换为其他生物制剂或小分子药物；④转换为传统治疗方法。关于生物制剂的转换，要把握慎重、科学、合理的原则，充分考虑患者需求、药物的疗效和安全性、生活质量评估及其他因素（给药间隔方案、给药途径及费用等）。

（二）小分子药物

小分子药物治疗过程中的治疗失败亦分为原发性和继发性，疗效衰减现象产生的原因通常也与给药剂量不足或患者对药物的敏感性降低等因素相关。对于接受小分子药物治疗失败或疗效衰减的患者，应综合考虑患者的病情、基础条件、既往治疗反应、安全性背景等因素，同时要结合药物的作用机制、剂量与疗效和安全性的关系等，采取增加剂量、联合其他治疗方法、转换为其他小分子药物或生物制剂等治疗方案。由于小分子药物临床应用时间尚短，缺乏系统的研究经验，建议参考生物制剂转换治疗原则进行（推荐强度：C）。

六、特殊人群的应用

（一）妊娠期与哺乳期患者

对于妊娠期银屑病患者，当病情严重或不稳定需要系统治疗时，在患者充分知情同意下可考虑使用生物制剂。目前已经在我国上市的生物制剂，除依奇珠单抗和古塞奇尤单抗尚没有数据外，其他药物美国FDA的妊娠期安全性评级均为B。TNF-α抑制剂是计划怀孕、孕期或哺乳期安全性研究最充分的生物制剂。

对于计划妊娠（备孕）的妇女建议停用生物制剂，推荐怀孕前的停药时间为至少5个半衰期，或遵循各自产品说明书规定的洗脱时间（推荐强度：C）。

从婴儿疫苗接种的角度，英夫利西单抗和阿达木单抗最晚应在妊娠第20周停止，如果继续应用，建议在婴儿出生后的前6个月内不应使用活疫苗接种；鉴于依那西普的结构特性，最多可使用到妊娠30 ~ 32周（推荐强度：C）。

哺乳期女性使用阿达木单抗、英夫利西单抗或依那西普时，乳汁中药物浓度低，可继续使用。小分子药物如阿普米司特、托法替布和乌帕替尼在怀孕和哺乳期禁用。

（二）儿童及青少年患者

国内使用生物制剂或小分子药物治疗儿童及青少年银屑病的临床数据有限，除阿达木单抗、司库奇尤单抗、乌司奴单抗及佩索利单抗在我国获批用于治疗儿童银屑病外，其余生物制剂或小分子药物在儿童的应用主要参考美国或欧洲的推荐意见。

依那西普在欧洲和美国分别获批用于6岁以上对传统系统治疗反应不佳的儿童重症斑块状银屑病和4 ~ 17岁儿童中重度银屑病。2015年欧洲批准阿达木单抗作为4岁以上重症斑块状银屑病患儿的一线治疗。2023年我国批准乌司奴单抗可用于对其他系统性治疗或光疗应答不足或无法耐受的6岁及以上儿童和青少年中重度斑块状银屑病。我国和欧洲、美国均批准司库奇尤单抗用于治疗6岁及以上符合全身治疗和光疗指征的儿童中重度斑块状银屑病。美国和欧洲均批准依奇珠单抗用于治疗6岁及以上儿童和青少年中重度斑块状银屑病。我国批准佩索利单抗用于治疗12岁及以上青少年泛发性脓疱型银屑病发作。对于小分子药物，仅欧洲批准托法替布可治疗2岁以上儿童关节病型银屑病，余国内外均未批准用于儿童银屑病的治疗。

（三）结核感染患者

我国是全球第二大结核病高负担国家，银屑病患者有可能合并不同的结核病状态。已有许多使用TNF-α抑制剂的患者发生结核感染或再激活的报道，包括肺结核、肺外结核或血行播散性结核病。仍建议对准备接受所有生物制剂治疗的银屑病患者进行结核病筛查和评估。一般认为应用小分子药物阿普米司特治疗并不增加银屑病患者的结核感染风险，但对于拟接受JAK抑制剂（包括TYK2抑制剂）托法替布、乌帕替尼、氘可来昔替尼治疗的银屑病患者均应进行结核病筛查和评估，筛查内容同生物制剂。结核病筛查及处置流程见图1。

（四）HBV感染患者

我国是HBV感染高发地区，应重视生物制剂和小分子药物治疗后导致HBV再激活（HBVr）的风险。治疗银屑病的各种生物制剂有诱发HBVr风险，因此治疗前均应常规筛查HBV感染状况。对于不同HBV感染状态的患者，需根据具体情况决定是否接受生物制剂治疗，并监测肝功能及HBV-DNA水平。小分子药物诱发HBVr的情况尚缺乏系统研究数据，但某些JAK抑制剂属于诱导HBVr中高风险因素，开始治疗前也应进行HBV感染筛查。拟用生物制剂及JAK抑制剂治疗的银屑病患者HBV感染筛查及处置流程见图2。

（五）其他感染患者

临床研究表明，应用生物制剂和小分子药物治疗的银屑病患者发生上呼吸道感染较常见，应嘱患者提高预防意识。TNF-α抑制剂与侵袭性真菌感染的风险增加相关，建议具有相关高风险因素的银屑病患者在开始TNF-α抑制剂治疗前进行检查。部分生物制剂和小分子药物如托法替布等的应用与带状疱疹的发生率升高相关，在治疗期间要注意观察。

（六）心血管疾病风险患者

银屑病患者常合并高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病，多种生物制剂在治疗银屑病的同时还可通过减轻系统性炎症和改善血管内皮功能，进而降低心血管疾病风险。但TNF-α抑制剂禁用于合并Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭的银屑病患者，对于Ⅰ、Ⅱ级心力衰竭的银屑病患者治疗前应做超声心动图，在射血分数低于50%时，应避免使用。

小分子药物在合并心血管疾病风险的银屑病患者的获益或安全性情况尚缺乏系统研究证据。阿普米司特具有减少患者内脏及皮下脂肪、抑制血管内皮炎症浸润等作用，或有助于改善心脏代谢疾病；未发现长期使用阿普米司特增加患者发生心血管事件的风险。托法替布可能增加发生心血管事件的风险，特别是高剂量应用时与静脉血栓事件相关，高危因素患者应避免使用。

（七）恶性肿瘤患者

生物制剂具有靶向免疫抑制作用，理论上有导致免疫监视功能减弱而发生肿瘤和进展的潜在可能，但目前的国内外研究均无明确证据表明生物制剂治疗银屑病会增加恶性肿瘤发生、复发、转移的风险。长期使用的安全性仍需进一步观察。恶性肿瘤患者并非生物制剂治疗的绝对禁忌，但需进行肿瘤筛查和严密监测。对于已治愈或长期未复发的恶性肿瘤患者，可考虑使用生物制剂；而对于正在接受治疗或未满5年的患者，应谨慎评估后使用。同时，使用生物制剂期间需密切监测肿瘤情况，特别是对于有光疗史或需联合光疗的患者。从安全性角度出发，本指南建议具有恶性肿瘤相关背景的银屑病患者应用JAK抑制剂参照生物制剂的指导意见。阿普米司特在合并恶性肿瘤的银屑病患者中应慎用或咨询肿瘤专科医生意见。

（八）疫苗接种

银屑病患者在使用生物制剂治疗期间接种疫苗需谨慎。灭活或重组疫苗通常安全，但可能影响免疫效果；接种活疫苗理论上有造成病毒播散的风险，应十分慎重，建议在接种前后停用生物制剂至少2 ~ 3个半衰期，具体时间依药物而定。妊娠16周后使用生物制剂的妇女所生婴儿应避免接种活疫苗。

由于小分子药物在银屑病领域应用时间较短，评估其对于各类疫苗安全性及有效性的影响主要参考风湿性疾病中的指南及研究。美国风湿病学会指南建议阿普米司特用药者不需延迟接种新型冠状病毒疫苗，接种新型冠状病毒疫苗后也不需调整用药时间。接受乌帕替尼、托法替布及氘可来昔替尼等JAK抑制剂治疗的患者用药前短期及治疗期间应尽可能避免接种活疫苗，推荐接种的时间窗口为治疗开始前4周。

（九）外科手术

目前，关于生物制剂及小分子药物对围手术期影响的研究数据不足。虽然有研究指出，术前停用或继续使用TNF-α抑制剂不影响手术并发症的发生，但理论上生物制剂可能影响伤口愈合和增加感染风险。因此，建议根据手术风险高低采取不同处理措施：低风险手术不需停药，中高风险手术需根据生物制剂半衰期于术前停药10 ~ 80 d（3 ~ 4个半衰期）。围手术期是否可以继续使用JAK抑制剂目前亦无循证医学数据，但考虑到托法替布可能诱发静脉血栓，建议术前3 ~ 4 d停用，术后条件允许时可重新使用。

参与本指南制订的专家（按姓名拼音顺序）：

陈爱军（重庆医科大学附属第一医院）、高兴华（中国医科大学附属第一医院）、顾恒（中国医学科学院皮肤病医院）、顾军（同济大学附属第十人民医院）、高继鑫（空军军医大学西京皮肤医院）、郝飞（重庆医科大学附属第三医院）、何焱玲（首都医科大学附属北京朝阳医院）、蒋献（四川大学华西医院）、晋红中（中国医学科学院北京协和医院）、康晓静（新疆维吾尔自治区人民医院）、李冰（空军军医大学西京皮肤医院）、李承新（解放军总医院第一医学中心）、栗玉珍（哈尔滨医科大学附属第二医院）、刘晓明（华中科技大学协和深圳医院）、吕萌（兰州大学健康数据科学研究院）、满孝勇（浙江大学医学院附属第二医院）、邵帅（空军军医大学西京皮肤医院）、沙巍（同济大学附属上海市肺科医院）、沈柱（南方医科大学附属广东省人民医院）、史玉玲（同济大学附属皮肤病医院）、孙青（山东大学齐鲁医院）、王刚（空军军医大学西京皮肤医院）、杨斌（南方医科大学皮肤病医院）、俞晨（空军军医大学西京皮肤医院）、张峻岭（天津市中医药研究院附属医院）、张锡宝（广州医科大学皮肤病研究所）、张学军（苏州大学附属第四医院）、赵邑（清华大学附属北京清华长庚医院）、郑敏（浙江大学医学院附属第二医院）、朱冠男（空军军医大学西京皮肤医院）

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