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寻常型天疱疮(PV)是重症难治性自身免疫性皮肤病，其特征是皮肤和/或黏膜上的松弛性水疱、大疱及糜烂，发病机制主要是机体产生针对表皮角质形成细胞表面桥粒芯糖蛋白（Dsg）3和/或Dsg1的自身抗体。该病病程迁延反复，需要专科医生的长期管理。由于该病罕见，临床医生对治疗方案的认知相对不足，存在一定误区。本文重点归纳了近年来寻常型天疱疮治疗中的难点及相应对策，以期提高临床医师对寻常型天疱疮的认识，改善患者的预后。
寻常型天疱疮的治疗难点与对策
潘萌 王麒钧
上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科，上海 200025
【引用本文】 潘萌，王麒钧. 寻常型天疱疮的治疗难点与对策[J]．中华皮肤科杂志，2024, 57（10）：891-894. doi：10.35541/cjd.20240233
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目前系统糖皮质激素是PV的一线治疗，同时推荐联合免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、环孢素及环磷酰胺等。随着利妥昔单抗（rituximab）联合小剂量糖皮质激素治疗PV的优效性被验证，利妥昔单抗已被列入一线治疗方案。在临床实践中可能常遇到治疗实施上的问题：以系统糖皮质激素为主要组成部分的传统治疗方案易出现不良反应；在疾病早期控制及复发的方案调整时如何合理运用药物从而缩短疾病活动时间、减少并发症；考虑到PV的慢性病程，药物的减停方案也应慎重。随着生物制剂在自身免疫性疾病治疗中的不断发展，利妥昔单抗的合理应用也是现今PV治疗策略中的重要组成部分。![]()
（一）传统治疗的局限性：PV的传统治疗一般采用系统糖皮质激素联合免疫抑制剂。往往需要长期治疗，许多患者在治疗中可能出现多个器官系统糖皮质激素相关不良反应。在天疱疮的治疗过程中应全程关注疗效与不良反应之间的平衡。（二）早期诱导控制的重要性：PV易发展成为重症，常累及口腔，影响进食，导致营养不良，故应早期控制病情，避免不良预后。患者在初始糖皮质激素（0.5 ~ 1.0 mg·kg-1·d-1）治疗后皮损好转不明显或仍有新发水疱，此时增加糖皮质激素剂量尽管可能有助于控制皮损，但引起相关不良反应的风险大大增加，如何避免在糖皮质激素剂量较大的情况下达到疾病控制，是首要问题，主要有以下应对策略。1. 早期联用免疫抑制剂治疗：目前各专家共识均建议早期联合免疫抑制剂而非单独使用糖皮质激素治疗PV，硫唑嘌呤及吗替麦考酚酯常作为首选。联合硫唑嘌呤治疗能减少复发及不良反应，尤其是在黏膜受累患者中疗效显著。但硫唑嘌呤使用前应检测患者TPMT及NUDT15基因。吗替麦考酚酯较硫唑嘌呤更为安全，但治疗效果可能相对较弱。尽管甲氨蝶呤在我国专家共识中被推荐，但既往研究并未能证明其帮助减少糖皮质激素用量的明确作用。环磷酰胺也是有效的免疫抑制疗法，但其生殖泌尿系统等毒性限制了其广泛应用。2. 系统治疗的同时加强创面护理：每日冲洗创面，保持清洁，同时可外用抗生素软膏预防感染。3. IVIg的使用：较多观察性研究证明，IVIg对PV患者有治疗作用，在诱导控制阶段加用IVIg治疗（0.4 mg·kg-1·d-1治疗3 ~ 5 d），一方面能发挥控制病情的作用，另一方面不会增加患者的免疫抑制程度。（三）规范化减停糖皮质激素：2008年国际专家共识提出，当PV患者2周内无新发水疱、原有皮损80%愈合时即可认为达到疾病控制，维持2周后糖皮质激素可以开始减量，目标为最小维持剂量（0.1 mg·kg-1·d-1或10 mg/d），以尽可能避免复发以及产生治疗相关不良反应。具体减量方案目前还缺乏统一标准，在达到最小维持剂量后的后续方案目前尚存争议。![]()
（四）复发处理的关键：42.7% ~ 62.9%的PV患者在病程中面临复发，导致疾病复发的原因很多，最常见为糖皮质激素减量不当，但在规范减量过程中疾病的复发也较多见。PV复发时需要积极治疗。临床上仍应识别疾病波动与复发的差别。多数患者糖皮质激素减量时可能会出现一定的新发皮损，但并不能达到复发的标准，可视作疾病波动。对这部分患者，可先维持目前剂量进行临床观察。对于符合复发标准的患者，国际指南及专家共识提示应将糖皮质激素剂量增加至现有剂量前序的1 ~ 2个剂量阶梯或恢复到最初诱导控制的剂量；联合使用IVIg或加用（或调整）免疫抑制剂同样能够起到疾病再次控制的效果。（五）生物制剂使用的合理性：利妥昔单抗是一种靶向杀伤CD20细胞的单克隆抗体。2018年利妥昔单抗被美国食品药品监督管理局批准用于治疗PV。近年的国际指南多已将利妥昔单抗列入一线治疗方案。利妥昔单抗的疗效往往随着患者外周血B细胞的恢复而在治疗后9 ~ 12个月减弱，大部分患者此时面临疾病复发，故6 ~ 12个月时重复给予利妥昔单抗500 ~ 1 000 mg治疗有助于病情持续缓解。临床实践中医师的主要顾虑是利妥昔单抗导致患者外周血B细胞耗竭，可能造成乙型肝炎病毒再激活、肺部感染（卡氏肺孢子菌肺炎）等不良反应，因而治疗前应系统筛查患者感染、肿瘤等禁忌证，使用后应告知患者做好呼吸道疾病防护。近年来有报道不同靶向药物能够有效治疗PV，如奥法妥木单抗、布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase）抑制剂、B淋巴细胞刺激因子抑制剂、新生儿Fc受体拮抗剂、IL-4Rα抑制剂、Janus激酶抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂等，但均为病例报道及小样本临床研究，疗效尚有待于进一步的前瞻性研究验证。
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