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天疱疮是一组危及生命的慢性自身免疫性疱病，目前认为，特异性B细胞产生抗桥粒芯糖蛋白（Dsg）抗体导致表皮细胞间连接结构破坏，表皮和黏膜内裂隙形成（棘层松解）是天疱疮发病的主要机制。最近研究显示，T细胞各亚类及其细胞因子为B细胞激活和分化提供关键信号，推动特异性抗体的产生，深入研究T细胞在天疱疮中的作用对阐明其发病机制、寻找潜在治疗靶点至关重要。
T细胞在天疱疮发病机制中的研究进展
唐冬梅 闫雨柔 许银德 李晓岚
昆明医科大学第二附属医院皮肤性病科，昆明 650101
【引用本文】 唐冬梅，闫雨柔，许银德，等. T细胞在天疱疮发病机制中的研究进展[J]．中华皮肤科杂志，2024, 57（10）：955-959. doi：10.35541/cjd.20240023
抗原提呈细胞通过人类白细胞抗原（HLA）Ⅱ类分子将特异性抗原（Dsg）呈递给CD4+ T细胞，驱动B细胞产生自身抗体与Dsg特异性结合，组织病理表现为棘细胞间免疫复合物网状沉积。1. Th1/Th2细胞： 既往认为天疱疮是Th2细胞驱动的自身免疫性疾病，事实上Th1与Th2细胞均参与天疱疮的发病，PV患者外周血中存在Dsg3特异性Th1和Th2细胞，且Th2细胞计数与抗Dsg3滴度呈正相关。PV患者miR-338-3p的水平异常升高，使用miR-338-3p模拟物转染健康人外周血单核细胞，Th1细胞因子如干扰素γ（IFN-γ）显著下调，而Th2细胞因子如白细胞介素4（IL-4）和IL-10显著上调，敲除miR-338-3p可诱导出相反效应，这种miRNA过表达可能诱导Th1、Th2细胞分化失衡，推动PV进展。目前已有抑制Th2细胞治疗天疱疮的报道。Jiang等报道3例经糖皮质激素和免疫抑制剂治疗失败的天疱疮患者，使用度普利尤单抗治疗后皮损显著改善。Moore和Hurley报道了单用度普利尤单抗在治疗顽固性PV中取得显著疗效的案例。2. Th17细胞：与健康对照组相比，天疱疮患者外周血、皮损处Th17细胞计数及相关分子（IL-17A、CCL-20、CCR6、RORγt）明显增加。Holstein等发现，与健康皮肤比较，天疱疮皮损处Th17相关细胞因子占优势，尤其是活动期，IL-17A、IL-21表达显著增加。以上证据证实了Th17细胞在天疱疮中的作用，且已有针对Th17细胞治疗天疱疮的报道。Chen等发现，雷公藤多苷通过调节Th17细胞分化和IL-17信号通路能有效治疗天疱疮。司库奇尤单抗是IL-17抑制剂，Kohlmann等报道1例落叶型天疱疮合并脓疱型银屑病患者接受司库奇尤单抗治疗后抗Dsg1水平明显下降，皮损显著减轻。3. 调节性T细胞（Treg细胞）：与健康人皮肤相比，天疱疮患者皮损处CD4+ Treg细胞增加，而CD25+和Foxp3+Treg细胞明显减少。Xu等用miR-338-3p模拟物转染健康CD4+ T细胞来过表达miR-338-3p，发现该miRNA通过靶向作用于RUNX1来减弱Foxp3的表达，引起Treg细胞功能障碍，导致抗Dsg抗体产生增多。Treg与Th细胞比例失衡是PV发病的重要一环。Ansari等的体外细胞因子分泌试验中，与健康人群相比，PV患者分泌IL-17的细胞（Th17）增加，分泌IL-10的细胞（Treg）显著减少。Treg与Th细胞比例失调，可能导致Th细胞过度增殖，促进B细胞产生自身抗体。4. 滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞）：主要存在于淋巴器官的生发中心，表达多种特异性标志物。与重症肌无力患者（非抗Dsg抗体介导的自身免疫性疾病）相比，天疱疮患者Tfh计数及IL-21显著增加，而利妥昔单抗治疗后Dsg3特异性Tfh显著减少。Holstein等将天疱疮患者外周血中Th和Tfh细胞亚群与CD27+记忆B细胞共培养，两种亚群均诱导抗Dsg3/Dsg1抗体产生，但在急性期，Tfh细胞比Th亚群更能有效刺激B细胞产生抗体，其中Tfh17细胞诱导产生的Dsg特异性自身抗体水平最高。因此，针对Tfh17细胞的治疗可能比针对Th细胞其他亚群能更有效控制急性期天疱疮。
CD8+ T细胞与天疱疮发病的相关研究较少，但已有的研究表明，CD8+ T细胞参与了一系列自身免疫性疾病的发生和发展。一项纳入40例PV患者的皮损免疫组化染色显示，33例CD4+ T细胞占优势，而7例CD8+ T细胞占优势。Giurdanella等研究发现，约10%的CD8+ T细胞存在于皮损处的血管周围区域；CD8敲除小鼠的天疱疮发病率低于野生型小鼠。
γδT细胞表面受体由γ和δ链构成，在外周血T细胞中约占1% ~ 10%，而在上皮组织中占比较高（10% ~ 100%）。Das等研究显示，与健康对照组相比，PV组患者外周血中γδT细胞计数较高。流式细胞仪检测显示，PV组外周血γδT细胞趋化因子受体CCR6的表达增加；免疫组化检测显示，PV患者皮损处富集了IL-17+CCR6+γδT细胞。趋化因子CCR6可引导T细胞向炎症部位迁移，产生IL-17和表达CCR6的γδT细胞增加，表明γδT17细胞可能具有从外周血迁移到局部的潜力。CD27及其配体CD70与T细胞寿命相关，与健康人相比，PV患者外周血IFN-γ+γδT细胞高表达CD27，使γδT细胞在外周血中能长期存活。综合来看，γδT17细胞的迁移潜力及由CD27-CD70受体配体带来的高存活率可能与PV患者皮损长期不愈合相关。
Trm细胞是特殊的记忆T细胞，其表面表达CD69和CD103，常驻于非淋巴组织（皮肤、黏膜等），能够即时响应高特异性的免疫反应，以对抗外周组织再次感染相同病原体。Zou等发现，CD4+ Trm细胞在天疱疮患者皮损处富集是健康皮肤的10 ~ 100倍，且在局部浸润的淋巴细胞中CD4+ Trm细胞比例与天疱疮疾病面积指数评分呈正相关。在体外实验中，去除CD4+ Trm的淋巴细胞产生的抗Dsg抗体滴度显著降低，表明CD4+ Trm细胞有可能促进原位自身抗体的产生，导致天疱疮局部复发。
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