|特应性皮炎专栏|网状Meta分析解读| 比较JAK抑制剂治疗中重度特应性皮炎的有效性(文末含往期回顾)

学术   2024-11-06 16:21   江苏  




特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一种慢性炎症性皮肤病,以剧烈瘙痒和湿疹样皮损为特征[1]。近20年来,我国AD患病率呈大幅上升趋势,2019年AD患者人数已超过3 500万人[2]。目前AD已步入精准医疗时代,我国获批用于中重度AD的创新药物包括Janus激酶(Janus kinase,JAK)抑制剂(乌帕替尼和阿布昔替尼)和生物制剂[3]。JAK抑制剂与生物制剂之间已进行了头对头的Ⅲ期研究比较[4-5],但JAK抑制剂之间尚缺乏直接的疗效对比。网状Meta分析(network meta-analysis,NMA)能够提供间接比较结果,国外的NMA结果显示,乌帕替尼在治疗中重度AD上具有一定的优势[6]。最近,一项由我国学者撰写的NMA,评价了乌帕替尼、阿布昔替尼和巴瑞替尼治疗中重度AD的有效性[7],与已发表的NMA结果一致。下文展示该NMA的详细内容[7]








研究方法[7]
这项NMA于2024年10月发表,内蒙古医科大学和内蒙古自治区人民医院的黄格日勒等检索了Pubmed、Cochrane Library、Embase、中国知网和维普数据库2024年3月之前有关乌帕替尼(7.5 mg、15 mg或30 mg,每日1次)、阿布昔替尼(100 mg或200 mg,每日1次)和巴瑞替尼(1 mg、2 mg或4 mg,每日1次)治疗中重度AD有效性及安全性的随机对照试验文献,共纳入17项随机对照试验,AD患者8 807例。主要终点时间点为乌帕替尼和巴瑞替尼治疗16周、阿布昔替尼治疗12周。有效性的结局指标包括:①经验证的AD研究者总体评估(validated Investigator Global Assessment scale for atopic dermatitis,vIGA-AD)评分达到0分(清除)或1分(几乎清除)且相比基线降低≥2分(vIGA-AD 0/1)的患者百分比;②达到湿疹面积和严重程度指数(eczema area and severity index,EASI)缓解75%(EASI-75)的患者百分比。







分析结果:乌帕替尼30 mg优于所有其他方案
17项研究报道了治疗期间实现EASI-75的患者例数。NMA结果显示,乌帕替尼、阿布昔替尼和巴瑞替尼均可改善中重度AD患者的体征和症状,在主要终点时间点,所有药物疗效均优于安慰剂。EASI-75和vIGA-AD 0/1的累积排序概率图下面积(surface under the cumulative ranking area,SUCRA)显示,乌帕替尼30 mg疗效最佳,其次是乌帕替尼15 mg和阿布昔替尼200 mg。SUCRA值从高到低排序见图1、2。


注:EASI-75,达到湿疹面积和严重程度指数缓解75%;SUCRA,累积排序概率图下面积,SUCRA值越高,表示该干预措施的治疗效果排名越高,有效性越好


图1    三种JAK抑制剂治疗中重度特应性皮炎的EASI-75疗效排序(数据来源:参考文献7)


注:vIGA-AD 0/1,经验证的特应性皮炎研究者总体评估评分达到0或1分且相比基线降低≥2分;SUCRA,累积排序概率图下面积,SUCRA值越高,表示该干预措施的治疗效果的排名越高,有效性越好


图2    三种JAK抑制剂治疗中重度特应性皮炎的vIGA-AD 0/1疗效排序(数据来源:参考文献7)


专家点评
这项来自中国学者的NMA研究,评估了乌帕替尼、阿布昔替尼、巴瑞替尼治疗中重度AD的疗效排名,为临床应用JAK抑制剂提供了数据参考。结果证实,以随机对照试验中的主要终点EASI-75和vIGA-AD 0/1为疗效指标,与该分析中的其他JAK抑制剂相比,乌帕替尼30 mg疗效最好,其次是乌帕替尼15 mg(在vIGA-AD 0/1和EASI-75中排名第二)和阿布昔替尼200 mg(在vIGA-AD 0/1和EASI-75中排名第三)[7]。期待未来使用AD的更高治疗目标EASI-90为终点的Meta分析结果。在安全性方面,与安慰剂相比,阿布昔替尼100 mg、巴瑞替尼1 mg、乌帕替尼7.5 mg各治疗期不良事件(TEAE)发生率差异无统计学意义;JAK抑制剂中,高剂量药物的TEAE发生率均高于低剂量药物,乌帕替尼30 mg和阿布昔替尼200 mg的TEAE发生率高于其他剂量的药物[7]
AD的机制研究表明,其炎症涉及的白细胞介素(IL)-4、胸腺基质淋巴细胞生成素、IL-5、IL-31、IL-22、γ干扰素等细胞因子的信号均可通过JAK1转导[8]。JAK抑制剂已从第一代的非选择性JAK抑制剂发展到新一代高选择性JAK1抑制剂,乌帕替尼和阿布昔替尼均属于JAK1抑制剂[9]。基于工程细胞试验,乌帕替尼对JAK1、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,TKY2)的半数抑制浓度IC50值分别为14 nmol/L、593 nmol/L、1860 nmol/L、2715 nmol/L,因此乌帕替尼对JAK1的选择性分别是JAK2、JAK3、TKY2的42、133、194倍[10]。基于不含细胞的分离酶活性测定,阿布昔替尼对JAK1、JAK2、JAK3、TKY2的IC50值分别为29 nmol/L、803 nmol/L、>10 000 nmol/L、1 250 nmol/L,阿布昔替尼对JAK1的选择性分别是JAK2、JAK3、TKY2的28、>340、43倍[11]。由此我们可以看到,乌帕替尼和阿布昔替尼对JAK1的抑制活性高于其他JAK亚型,这将有助于降低抑制其他JAK亚型带来的不良反应风险[9,12]
JAK抑制剂已成为中国AD治疗领域的热点研究药物。中南大学湘雅医院一项单中心、前瞻性、真实世界研究,纳入90例≥ 12岁的青少年和成人中重度AD患者,评估了乌帕替尼(15 mg,每日1次)和阿布昔替尼(100 mg,每日1次)在中国中重度AD患者中的疗效[13]。结果显示,使用乌帕替尼或阿布昔替尼治疗后,研究者总体评估(Investigator Global Assessment,IGA)、AD评分(scoring AD,SCORAD)、EASI、峰值瘙痒数字评定量表(peak pruritusnumeric rating scale,PP-NRS)、患者湿疹自我检查评分量表(patient⁃oriented eczema measure,POEM)和皮肤病生活质量指数(dermatology life quality index,DLQI)/儿童皮肤病生活质量指数(children′s dermatology life quality index,CDLQI)均在第2周即显著降低,并持续至第24周[13]。治疗第24周,乌帕替尼和阿布昔替尼分别有53.85%和43.75%的患者达到EASI改善≥ 90%(EASI-90)[13]。此外,北京儿童医院进行了一项乌帕替尼治疗6 ~ 14岁度普利尤单抗难治性AD患儿的真实世界研究,共纳入12例患儿。该结果显示,从基线到第16周,EASI、NRS和CDLQI均显著改善(均P < 0.01)[14]。在第16周,中位EASI评分从16.6降至0.6,58.3%的患者达到EASI-75[14]。来自北京大学第一医院的研究显示,巴瑞替尼治疗外用药物治疗不敏感或不耐受的中重度成人AD患者第20周,IGA评分、EASI评分、瘙痒NRS评分和DLQI评分均显著下降(均P<0.001)[15]。我们可以看到,JAK抑制剂治疗中国中重度AD患者,无论是从皮损、瘙痒方面,还是生活质量方面,均有明显改善。
高选择性JAK抑制剂在AD领域显示出巨大的治疗前景,期待未来为AD患者带来更多临床获益。



参考文献


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