|医学简讯|男性雄激素性脱发患者毛囊皮脂腺单位的转录组学分析显示其细胞间连接网络发生改变

学术   2024-10-09 16:53   江苏  



随着研究的不断深入,越来越多的证据表明,脱发的发病机制涉及多种生理途径,包括引起直接损伤的炎症细胞因子和趋化因子、调节形态发生的以Wnt/β-联蛋白(catenin)为主的信号通路以及系统性炎症和脂质代谢相关通路。根据个体的遗传背景、生活方式、性别和年龄,上述效应因子和靶点先后被不同程度地激活。因此,深入解析脱发患者特异性的病理生理机制,对于制定精准的治疗方案尤为重要。



一、研究方法
研究共招募10例拟行植发手术的男性雄激素性脱发志愿者(Hamilton-Norwood Ⅳ级,年龄范围23 ~ 66岁,中位年龄42.9岁)。研究方案经当地伦理委员会批准,且志愿者均于研究实施前签署知情同意书。采用毛囊单位提取术(FUE)于每例志愿者枕部头皮(对照区域)和顶部头皮(脱发区域)各分离10个处于生长期的毛囊皮脂腺单位。FUE技术不使用手术刀切取头皮,而是使用直径不超过0.9 mm的微型环钻逐个提取毛囊皮脂腺单位,创伤更小。分离后的毛囊皮脂腺单位包括内毛根鞘、外毛根鞘、毛母质等上皮成分,真皮乳头、结缔组织鞘等间充质成分以及立毛肌包绕的皮脂腺。为获得足够的mRNA进行测序,将每例志愿者的枕部和顶部获得的毛囊皮脂腺单位分别混合后进行全转录组测序。转录组学分析方法详见原文。
二、结果和讨论
对转录组测序结果进行主成分分析,以区分脱发区域和对照区域的基因表达差异,共鉴定出1 336个差异表达基因(P < 0.05),其中366个基因在脱发样本与对照样本之间的表达差异倍数在2倍以上。对表达差异最显著的基因进行热图分析,进一步证实了上述差异。差异表达基因富集通路分析结果显示,相关基因通路包括毛囊发育、Wnt/β-catenin和转化生长因子(TGF)-β/骨形态发生蛋白(BMP)信号通路调节紊乱以及细胞因子和前列腺素分泌失调等功能通路,与前期研究报道结果一致。
此外,本研究还发现脱发区域毛囊连接蛋白的表达发生了显著改变,尤其是基于钙黏蛋白(cadherin)的连接复合体结构,包括黏附连接和桥粒等。黏附连接的主要成分是E-钙黏蛋白(cadherin),其编码基因(CDH1)在70%的进展期脱发区域毛囊皮脂腺单位样本中的表达下降25%以上。E-cadherin是一种钙依赖性糖蛋白,通过同型相互作用连接相邻细胞,其胞质结构域可与β-catenin和δ-catenin等多种蛋白结合,形成cadherin-catenin复合物,介导相邻细胞的肌动蛋白(actin)细胞骨架连接。本研究中编码β-catenin(CTNNB1)、β-actin(ACTB)以及微管蛋白(TUBB、TUBB2A)、凝溶胶蛋白(GSN)、肌球蛋白(MYO3B、MYO5B、MYO6)等肌动蛋白结合蛋白的基因在脱发区域毛囊皮脂腺单位样本中的表达均降低。既往研究也表明,E-cadherin缺失会导致毛囊增殖和分化异常,破坏内毛根鞘和毛小皮的黏附连接,降低细胞间连接强度。在脱发区域毛囊皮脂腺单位样本中,多种编码桥粒cadherin的基因同样出现表达下调。桥粒结构在毛囊诱导和周期性生长过程中介导细胞从增殖向分化的转变。例如,桥粒芯蛋白4基因(desmoglein 4)在毛囊中高度表达,考虑其与桥粒黏附功能障碍和角质形成细胞功能紊乱相关。本研究显示,所有脱发区域的头皮样本中desmoglein 4基因的表达均降低。
除基于cadherin的连接外,细胞间通讯还可通过间隙连接介导。转录组学分析显示,间隙连接蛋白基因GJA1、GJA3、GJB2和GJB6等在脱发区域表达显著下调。上述基因在真皮乳头和结缔组织鞘细胞中表达,被认为在毛发组织稳态调节中发挥重要作用。为排除上述基因表达下调是由于脱发区域毛囊真皮乳头缩小所致,本研究将其与已发表文献中的人真皮乳头特征基因表达谱进行比较。结果显示,脱发和非脱发条件下真皮基因的表达水平相似,提示间隙连接蛋白和其他连接蛋白基因的下调与真皮乳头的大小无关。最后,本研究还显示,编码紧密连接蛋白的基因在脱发区域毛囊皮脂腺单位中的表达量低于对照组。紧密连接蛋白广泛存在于毛囊中,在毛发和周围真皮之间形成一层有效的屏障,其表达和分布在毛囊周期性生长过程中发生相应变化,从而在毛发的生长和退行过程中发挥重要功能。
本研究进一步分析了公共数据库(GSE90594和GSE36169)中的转录组数据集,比较了脱发和非脱发全头皮活检样本的基因表达差异。通过比较研究获得的差异表达基因列表(P < 0.05)与已知的23个连接蛋白基因集,我们发现下调的连接蛋白基因在二者之间高度重叠(GSE90594中16/23,约70%;GSE36169中10/23,约43%)。上述数据表明,细胞间连接网络的改变可能是一种普遍存在的机制,不仅影响毛囊本身,还会影响其周围头皮的环境。
综上,本研究提示头皮屏障功能和毛囊细胞间连接网络改变可能参与雄激素性脱发的发病机制。针对这一靶点,可通过开发药物和物理治疗方法,保护毛囊免受慢性刺激损伤,以减少毛囊周围的氧化应激和炎症反应。



[陈旭  魏宇昊  牛悦青 摘自Samra EB, Mahé YF, Le Balch M, et al. Transcriptome Profiling of Pilosebaceous Units in Male Androgenetic Alopecia Reveals Altered Junctional Networks. J Invest Dermatol, 2021,141(8):2070-2073.e2. doi: 10.1016/j.jid.2021.01.016.]

原研究单位:欧莱雅法国研发和创新中心、法国Bouhanna毛发移植中心


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