｜开放获取·指南与共识｜中国天疱疮诊疗指南（2024版）（附晋红中教授解读视频）

学术健康 2024-10-09 16:53 江苏

中国天疱疮诊疗指南(2024版)

中国医师协会皮肤科医师分会

中华医学会皮肤性病学分会治疗学组

中国医疗保健国际交流促进会皮肤医学分会

国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心

中国罕见病联盟皮肤罕见病专业委员会

通信作者：晋红中，Email：jinhongzhong@263.net；王刚，Email：xjwgang@fmmu.edu.cn

【引用本文】中国医师协会皮肤科医师分会，中华医学会皮肤性病学分会治疗学组，中国医疗保健国际交流促进会皮肤医学分会，等. 中国天疱疮诊疗指南（2024版）[J]．中华皮肤科杂志，2024, 57（10）：873-886. doi：10.35541/cjd.20240222

【摘要】 天疱疮是一组少见而严重的自身免疫性大疱性疾病，以皮肤和/或黏膜的水疱、大疱、糜烂为主要临床表现。随着对天疱疮认识的不断深入和治疗手段的不断更新，有必要制订中国天疱疮诊疗指南。由相关学术组织组建的指南工作组，基于国内外现有证据，结合我国国情，经过多轮论证与遴选，形成了关于天疱疮诊断和治疗的12个亟待解决的临床问题和30条推荐意见，为天疱疮的诊断和治疗提供参考，指导临床实践。

【关键词】 天疱疮；诊断；治疗；糖皮质激素；利妥昔单抗；免疫抑制剂；指南

基金项目：中央高水平医院临床科研业务费（2022⁃PUMCH⁃B⁃092）；国家重点研发计划项目（2022YFC3601800）；北京市自然科学基金（7242109）；国家临床重点专科建设项目

DOI：10.35541/cjd.20240222

Guidelines for diagnosis and treatment of pemphigus in China （2024）

China Dermatologist Association; Treatment Group, Chinese Society of Dermatology; Dermatology Branch of China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care; National Clinical Research Center for Dermatologic and Immunologic Diseases; Rare Skin Diseases Committee, China Alliance for Rare Diseases

Corresponding authors: Jin Hongzhong, Email: jinhongzhong@263.net; Wang Gang, Email: xjwgang@fmmu.edu.cn

【Abstract】 Pemphigus is a group of rare and severe autoimmune bullous diseases characterized by blisters, bullae, and erosions on the skin and/or mucous membranes. With the deep understanding of pemphigus and continuous update of treatment methods, it is necessary to formulate guidelines for the diagnosis and treatment of pemphigus in China. Hence, a guideline working group was established by relevant academic organizations. Based on available evidence in China and other countries, as well as China's national conditions, 12 clinical issues that need to be urgently solved were proposed and 30 recommendations were formulated on the diagnosis and treatment of pemphigus after multiple rounds of demonstration and selection, aiming to provide a reference for the diagnosis and treatment of pemphigus and to guide clinical practice.

【Key words】 Pemphigus; Diagnosis; Treatment; Glucocorticoids; Rituximab; Immunosuppressive agents; Guideline

Fund programs: National High Level Hospital Clinical Research Funding （2022-PUMCH-B-092）; National Key R&D Program of China （2022YFC3601800）; Beijing Natural Science Foundation （7242109）; National Key Clinical Specialty Project of China

DOI: 10.35541/cjd.20240222

天疱疮是一组少见而严重的自身免疫性大疱性疾病，以皮肤和/或黏膜的水疱、大疱、糜烂为主要临床表现，部分可危及生命。天疱疮的主要发病机制为B细胞产生自身抗体，抗体与表皮和/或黏膜上皮细胞表面的抗原结合，引起表皮和/或黏膜上皮内棘层松解、细胞间黏附功能丧失和水疱形成^[1]。天疱疮抗体主要包括抗桥粒芯糖蛋白1（desmoglein 1，Dsg1）和抗桥粒芯糖蛋白3（desmoglein 3，Dsg3）抗体，部分天疱疮患者的血清中还可以检测到其他自身抗体。寻常型天疱疮和落叶型天疱疮是天疱疮最常见的两种类型^[2]，增殖型是寻常型的变异型，红斑型是落叶型的变异型，此外，还有IgA天疱疮、疱疹样天疱疮、药物性天疱疮、副肿瘤性天疱疮等特殊类型。天疱疮发病年龄高峰为40 ~ 60岁，男女比约为1∶1.1^[3]。国外报告天疱疮的年发病率为（0.6 ~ 10）/100万^[2]，国内天疱疮的发病率尚不明确。2023年9月，国家卫生健康委等6部门联合制定了《第二批罕见病目录》，将天疱疮纳入其中^[4]。

近年来，国际上已有多部关于天疱疮的指南与共识发布^[5]。国内专家于2016年发表了《寻常型天疱疮诊断和治疗的专家建议》，并于2020年更新^[6-7]。随着对天疱疮认识的不断深入和治疗手段的不断更新，尤其是利妥昔单抗在中重度天疱疮中应用的逐渐普及^[8]，有必要制订中国天疱疮诊疗指南，为各级皮肤科及其他相关科室医师诊断和治疗天疱疮提供参考，指导临床实践。由于天疱疮的类型较多，本指南主要针对寻常型和落叶型天疱疮，其他类型的天疱疮可参考应用。

一、指南制订方法

中国医师协会皮肤科医师分会、中华医学会皮肤性病学分会治疗学组、中国医疗保健国际交流促进会皮肤医学分会、国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心和中国罕见病联盟皮肤罕见病专业委员会组建了由皮肤科、口腔科、内分泌科、营养科、肾内科、指南方法学等领域专家组成的多学科指南工作组，于国际实践指南注册与透明化平台注册（注册号PREPARE-2023CN783），并基于国内外现有证据，结合我国国情，以临床问题为导向，经过多轮论证与遴选，形成了12个亟待解决的临床问题，在结合相关证据情况等因素的基础上，形成了30条推荐意见^[9]，并采用牛津证据质量分级系统对证据质量进行分级（共分为10级，由高到低依次为1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4、5），通过推荐分级的评估、制订与评价（GRADE）网格法对推荐强度分级达成共识（分为强推荐和弱推荐；“强推荐”的票数 ≥ 75%，推荐强度为强推荐；“强推荐” + “弱推荐”的票数 ≥ 75%，推荐强度为弱推荐），最终形成了中国天疱疮诊疗指南（2024版）。需要说明的是，在形成推荐意见的推荐强度时，本指南综合考虑了证据质量、患者偏好与价值观、利弊平衡、经济成本等因素，因而可能存在证据质量较低、推荐强度较高或证据质量较高、推荐强度较低等情况。本指南的具体制订方法请扫描二维码查阅附件1。

二、临床问题与推荐意见

（一）为明确天疱疮的诊断，需要进行哪些临床和实验室评估？

推荐意见：

1. 对怀疑天疱疮的患者，需进行全面的病史采集，包括发病因素、临床症状、既往病史和目前用药等；需进行细致的体格检查，评估皮肤、黏膜损害的累及范围和病情严重程度，以及合并的疾病。（证据级别5，强推荐）

2. 建议完善皮肤组织病理检查和直接免疫荧光（DIF）、间接免疫荧光（IIF）、酶联免疫吸附试验（ELISA）等免疫学检查，以明确天疱疮的诊断。（证据级别4，强推荐）

需对怀疑天疱疮的患者进行全面的病史采集。发病因素方面，需特别关注起病前的用药史如卡托普利、青霉胺、免疫检查点抑制剂、疫苗等的使用情况^[1，10]。临床症状方面，除重点关注皮肤损害外，还需关注黏膜损害以及疼痛、瘙痒、视物模糊、视力下降、发音困难、食欲不振、吞咽困难、排尿困难、性交障碍、体重下降等^[11]。对既往病史和目前用药情况的采集，有助于早期识别合并疾病、明确系统治疗的禁忌，为治疗方案的选择提供参考。此外，建议评估患者的心理状态、病情负担及疾病对生活质量的影响等。除病史采集外，需进行细致的体格检查，关注患者的一般情况如身高、体重、血压、体温等，并评估皮肤、黏膜损害的累及范围和病情严重程度。此外，若有合并的疾病，需进行相关检查。

实验室评估方面，建议完善皮肤组织病理检查和DIF、IIF、ELISA等免疫学检查，以明确天疱疮的诊断^[12-13]。皮肤组织病理检查应选择新发（24 h内）小水疱为标本；DIF检查取材应选择新发皮损周围0.5 ~ 1 cm处外观正常皮肤；IIF以猴食管上皮或人正常皮肤为底物，使用患者血清检测；ELISA可用于检测患者血清中的抗Dsg1和抗Dsg3抗体。此外，与类天疱疮相鉴别时需检测类天疱疮抗体如抗BP180和抗BP230抗体^[2]。若怀疑副肿瘤性天疱疮，建议进一步检查，如检查以鼠膀胱上皮为底物的IIF、免疫沉淀、免疫印迹等，并进行合并肿瘤的筛查与评估。

（二）如何诊断天疱疮？

推荐意见：

1. 建议结合临床表现、皮肤组织病理、免疫学检查（DIF、IIF、ELISA）等诊断天疱疮。（证据级别4，强推荐）

2. 诊断标准：临床表现和皮肤组织病理符合且满足免疫学检查项目中的至少1条，即可诊断寻常型天疱疮或落叶型天疱疮；若组织病理表现不典型，但临床表现和DIF符合且满足IIF和ELISA中的至少1条，也可诊断。（证据级别5，强推荐）

寻常型和落叶型天疱疮诊断的项目详见表1。

根据临床表现，寻常型天疱疮可分为皮肤黏膜型和黏膜主导型，前者皮肤、黏膜均受累，后者以黏膜损害为主^[14]。通常情况下，皮肤黏膜型的寻常型天疱疮，ELISA可以同时检测到抗Dsg3抗体和抗Dsg1抗体阳性，黏膜主导型的寻常型天疱疮仅能检测到抗Dsg3抗体阳性，落叶型天疱疮仅能检测到抗Dsg1抗体阳性^[14]。若DIF出现表皮细胞间IgG和/或C3的网状沉积，伴有基底膜带IgG和/或C3的线状或颗粒状沉积，需考虑副肿瘤性天疱疮、红斑型天疱疮的诊断以及是否有天疱疮与类天疱疮共存等情况^[11]。

此外，口腔科医师对早期黏膜损害的识别（如口腔黏膜出现水疱、愈合较慢的糜烂面等）及皮肤科医师对早期皮肤损害的识别（如外观正常皮肤或红斑基础上出现水疱、愈合较慢的糜烂面等），有助于天疱疮的早期诊断。天疱疮一经诊断，尽早全面评估、规范治疗和管理，有利于改善患者的预后^[15]。

（三）天疱疮治疗前及治疗过程中，如何对病情进行评估？

推荐意见：

1. 建议治疗前及治疗过程中采用天疱疮疾病面积指数（pemphigus disease area index，PDAI）评估病情严重程度。（证据级别2b，弱推荐）

2. 在初始治疗阶段，疾病活动度评估主要基于临床症状的改善情况，推荐每1 ~ 2周采用PDAI评估。（证据级别5，弱推荐）

3. 在维持治疗阶段，推荐采用ELISA检测抗Dsg1和/或抗Dsg3抗体滴度评估疾病活动度，亦应密切观察是否有新发病灶或已有病灶扩大。（证据级别4，弱推荐）

4. 除以上指标外，在系统治疗前，建议对患者进行临床评估和实验室检查，治疗过程中根据患者的不适症状及治疗前后有临床意义的异常检查结果等选择检查项目。（证据级别5，强推荐）

本指南关于治疗反应的名称及定义详见表2^[7，11]。

目前已有多种天疱疮病情严重程度的评估体系，如PDAI、自身免疫性大疱性皮肤病强度评分（ABSIS）、寻常型天疱疮活动评分（PVAS）、日本天疱疮疾病严重程度评分（JPDSS）等^[16-18]。PDAI包含了疾病活动评分和损害程度评分：疾病活动评分根据皮肤、头皮及黏膜3个部位的损害个数及面积进行评分，每个部位总计分别为120分、10分、120分；损害程度评分根据皮肤及头皮有无已愈合皮损的炎症后色素沉着或红斑进行评分，总计13分。PDAI的分值为0 ~ 263分，分值越高提示病情越严重；PDAI目前已成为国际上公认的天疱疮病情严重程度的评估方法^[7，19]，建议治疗前及治疗过程中采用PDAI评估病情严重程度，但其评分临界值尚未形成一致意见。Shimizu等^[17]将PDAI严重程度临界值定义为轻度0 ~ 8分，中度9 ~ 24分，重度 ≥ 25分。Boulard等^[20]建议以15分为中度和重度的临界值，以45分为重度和广泛的临界值。相较于PDAI，JPDSS评分系统应用较为简单：受累体表面积 > 15%、每日新发水疱 ≥ 5个、IIF滴度 ≥ 1∶640，ELISA滴度 > 150 IU/ml、口腔黏膜损害 > 30%等指标与病情较为严重相关^[17]。

不同治疗阶段的疾病活动度宜采用不同的评估方法。在初始治疗阶段，血清天疱疮抗体滴度的下降滞后于临床症状的改善，评估主要基于临床症状的改善情况，推荐每1 ~ 2周采用PDAI进行疾病活动度评估^[14]。在维持治疗阶段，推荐采用ELISA检测抗Dsg1和/或抗Dsg3抗体滴度进行疾病活动度评估，亦应密切观察是否有新发病灶或已有病灶扩大^[21-22]。建议治疗开始时、糖皮质激素（下文简称激素，若无特殊强调，均指系统应用激素）开始减量后至少每3个月以及病情复发时检测天疱疮抗体滴度，以评估疾病活动度。

抗体滴度与天疱疮的疾病活动度相关，抗体滴度下降与临床症状缓解相平行，但也存在临床症状缓解而抗体滴度不下降的现象。需注意的是，不建议将天疱疮抗体滴度用于不同患者之间病情的比较。然而，对于同一患者，进行全病程的抗体滴度监测，有助于指导治疗决策，尤其是激素减量。如果在治疗期间抗体滴度上升，提示病情可能复发或加重，需密切随访^[7]。如果抗体持续高滴度，尽管临床症状已控制，激素减量仍需适当放缓。若激素治疗维持在泼尼松 ≤ 10 mg/d且病情稳定达1年以上，抗体滴度检测的时间间隔可适当延长^[7]。如果无法进行ELISA检测，可采用IIF检测进行评估。

天疱疮患者系统治疗前推荐的临床评估和实验室检查项目详见表3，由临床医师根据病情选择。治疗过程中的检查项目由临床医师根据患者的不适症状及治疗前后有临床意义的异常检查结果等进行选择。

（四）天疱疮的治疗原则和治疗目标是什么？

推荐意见：

1. 治疗原则：控制皮肤和黏膜病变，同时尽可能减少治疗相关的不良反应。（证据级别5，强推荐）

2. 治疗目标：控制病情，避免或减少复发，提高生活质量。（证据级别5，强推荐）

皮肤和/或黏膜病变广泛、病情严重或合并疾病复杂的天疱疮患者应首选住院治疗，皮肤和/或黏膜病变局限、病情较轻及合并疾病相对简单的患者，可选择门诊治疗^[11]。其治疗过程可分为2个阶段：初始治疗和维持治疗。初始治疗阶段是指从治疗起始，逐渐控制疾病活动，直至激素开始减量；维持治疗阶段是指激素逐渐减量，并长期维持的阶段，多数患者需接受2 ~ 3年或者更长时间的治疗^[1，14]。

（五）如何应用激素治疗天疱疮？

推荐意见：

1. 对于轻度天疱疮患者，建议应用激素治疗，必要时联合免疫抑制剂。（证据级别5，弱推荐）

2. 对于中度和重度天疱疮患者，建议应用激素联合利妥昔单抗或免疫抑制剂治疗。（证据级别1a，强推荐）

3. 应用激素期间，应定期监测相关的不良反应，并采取相应的预防和处理措施。（证据级别4，强推荐）

天疱疮目前尚无标准的激素起始及减量方案。初始治疗阶段，建议轻度患者应用泼尼松（或等效剂量的其他激素，下同）0.5 mg·kg^-1·d^-1治疗，必要时联合免疫抑制剂；建议中度和重度患者分别应用泼尼松0.75 ~ 1 mg·kg^-1·d^-1和1 ~ 1.25 mg·kg^-1·d^-1联合利妥昔单抗或免疫抑制剂治疗^[7，23-24]。对于中重度天疱疮患者，联合利妥昔单抗治疗时，激素起始剂量可低于联合免疫抑制剂治疗时的激素起始剂量^[7]。若1 ~ 2周后仍未控制病情，建议激素加量（通常不超过泼尼松1.5 mg·kg^-1·d^-1）；对于中重度患者，可考虑联合静脉输注免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换、免疫吸附等治疗。

维持治疗阶段，激素减量需遵循个体化原则，根据患者的具体病情调整减量方案，主要基于临床病情变化，并参考ELISA和/或IIF检测抗体滴度的结果。相较于其他免疫相关性皮肤病，天疱疮的激素减量通常较慢^[25]。病情控制后，本指南建议的激素减量方案：①对于轻度患者，若单用激素，泼尼松30 ~ 40 mg/d时，每2 ~ 3周减5 mg；20 ~ 30 mg/d时，每4 ~ 6周减5 mg；减至20 mg/d时，每3 ~ 4个月减2.5 mg；若联用其他治疗，可根据病情适当缩短激素减量时间；减至10 mg/d可长期维持，部分患者可用更低剂量维持；②对于激素联合免疫抑制剂的中重度患者，泼尼松60 ~ 90 mg/d时，每2 ~ 3周减10 mg；40 ~ 60 mg/d时，每2 ~ 3周减5 mg；20 ~ 40 mg/d时，每4 ~ 6周减5 mg；减至20 mg/d时，每3 ~ 4个月减2.5 mg；减至10 mg/d可长期维持，部分患者可用更低剂量维持；③对于激素联合利妥昔单抗的中重度患者，相较于激素联合免疫抑制剂的患者，通常可实现更快的激素减量^[8]，泼尼松60 ~ 90 mg/d时，每1 ~ 2周减10 mg；40 ~ 60 mg/d时，每1 ~ 2周减5 mg；20 ~ 40 mg/d时，每2 ~ 4周减5 mg；减至20 mg/d时，每2 ~ 3个月减2.5 mg；减至10 mg/d可长期维持，部分患者可用更低剂量维持。自10 mg/d继续减量时，尤其需慎重，可尝试每次减2.5 mg/d，且每个剂量的维持时间 ≥ 3个月。多数患者需接受2 ~ 3年或者更长时间的治疗。

一项随机对照试验的事后分析显示，基线PDAI ≥ 45分以及开始利妥昔单抗治疗后3个月时抗Dsg1抗体 ≥ 20 IU/ml和/或抗Dsg3抗体 ≥ 130 IU/ml，与天疱疮患者开始利妥昔单抗治疗后1年内出现复发相关^[26]。激素减量期间，应密切监测患者的病情变化及抗体滴度。对于抗体持续高滴度的患者，尽管临床症状已控制，激素减量仍需慎重。

应用激素的主要不良反应见表4，应定期监测，并进行预防和处理^[1，7]。在应用较大剂量激素期间，建议加用护胃及补钾治疗^[1]。骨量减少、骨质疏松方面，建议常规补充钙和维生素D，必要时每年检测1次骨密度；骨折风险较高的患者，建议加用双膦酸盐类药物，必要时与内分泌科医师共同评估及制定防治方案^[7，28]。感染方面，需警惕皮肤感染、肺部感染、泌尿系感染、口腔黏膜感染及败血症等^[3]，根据感染的类型，加用抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物。对于感染高风险的患者，尤其是合并淋巴细胞减少或潜在肺部疾病的患者^[29]，可根据病情加用复方磺胺甲噁唑片，以预防感染（尤其是卡氏肺孢子菌肺炎）。对于存在结核再激活风险的患者，可预防性使用异烟肼，必要时与感染科医师共同制定监测及治疗方案^[7，27]。

（六）如何应用生物制剂治疗天疱疮？

推荐意见：

1. 推荐利妥昔单抗用于初始治疗、激素耐药、激素依赖或有严重激素使用禁忌的中重度天疱疮患者。推荐方案：静脉输注500或1 000 mg/次，间隔2周，共2次，必要时在6 ~ 9个月后静脉输注500 mg 1次，之后根据临床评估决定用药时间和剂量。（证据级别2b，强推荐）

2. 应用利妥昔单抗时，需关注输注反应、过敏反应、感染（尤其是肺部感染）及乙型肝炎病毒再激活等不良反应。（证据级别4，强推荐）

利妥昔单抗是一种靶向作用于CD20阳性B细胞的单克隆抗体。本指南将激素联合利妥昔单抗及激素联合免疫抑制剂均推荐为中重度天疱疮的一线治疗方案^[30]。利妥昔单抗治疗天疱疮有2种常用的剂量方案：①1 000 mg/次输注2次方案：静脉输注1 000 mg/次，间隔2周，共2次，必要时在6 ~ 9个月后静脉输注500 mg 1次，之后根据临床评估决定用药时间和剂量；②500 mg/次输注2次方案：国内应用较多，静脉输注500 mg/次，间隔2周，共2次，必要时在6 ~ 9个月后静脉输注500 mg 1次，之后根据临床评估决定用药时间和剂量^[8]。此外，国内外有应用其他较低剂量方案的报道，如200 mg单次输注^[31]、500 mg单次输注^[32]。患者首次使用利妥昔单抗后起效时间和程度因人而异，可能需4 ~ 6周起效^[1]。若病情严重，可考虑联合IVIG、血浆置换、免疫吸附等。

早在2002年即有个案报道将利妥昔单抗应用于多种传统治疗无效的寻常型天疱疮^[33]。法国的一项随机对照试验纳入90例初始治疗的中重度寻常型和落叶型天疱疮，结果显示，接受利妥昔单抗联合激素（0.5 ~ 1 mg·kg^-1·d^-1，3 ~ 6个月逐渐减停）治疗，相较于单用激素（1 ~ 1.5 mg·kg^-1·d^-1，12 ~ 18个月逐渐减停）治疗，前者在第24个月实现停止治疗后完全缓解的比例更高（89％比34％），且前者重度不良事件的比例更低^[24]。尽管有上述研究，但本指南不建议过早停用激素，过早停用激素与较高的复发风险相关。该研究的长期随访结果显示，利妥昔单抗联合激素组患者5年和7年停用激素的无疾病生存率显著高于单用激素组（分别为76.7％和72.1％比35.3％和35.3％）^[34]。一项纳入10项随机对照试验、592例寻常型和落叶型天疱疮患者的网状荟萃分析显示，相较于联合硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环磷酰胺等免疫抑制剂，联合利妥昔单抗更有助于实现疾病缓解^[23]。然而，一项纳入1 926例天疱疮患者的队列研究显示，与接受硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯治疗的患者相比，接受利妥昔单抗（静脉输注1 000 mg/次，间隔2周，共2次）治疗的患者，在开始治疗的12个月内发生寄生虫和巨细胞病毒感染的风险升高，在开始治疗的12个月后发生肺炎、骨髓炎、单纯疱疹病毒和巨细胞病毒感染的风险升高^[35]。

国内一项纳入利妥昔单抗用于初始治疗、激素耐药、激素依赖或有严重激素使用禁忌的74例天疱疮患者的回顾性队列研究显示，67例实现疾病控制，疾病控制的中位时间为1.8个月，49例在观察期间实现完全缓解^[36]。最常见的重度不良事件是感染，尤其是肺部感染（10/74，13.5%），3例因严重肺部感染死亡^[36]。国内一项纳入35例PDAI ≥ 25分重度天疱疮患者的前瞻性队列研究显示，激素联合500 mg/次输注2次利妥昔单抗方案与联合1 000 mg/次输注2次利妥昔单抗方案的治疗效果相当，相较于激素联合免疫抑制剂方案，激素联合500 mg/次输注2次利妥昔单抗方案能够缩短实现完全缓解的时间，有助于实现更快的激素减量，减少激素的累积剂量，且接受利妥昔单抗治疗的患者均未出现重度不良事件^[8]。

应用利妥昔单抗时，需关注输注反应、过敏反应、感染（尤其是肺部感染）及乙型肝炎病毒再激活等不良反应^[37]。对于接受利妥昔单抗治疗的患者，在治疗前及随访过程中应定期监测临床病情变化、天疱疮抗体滴度、淋巴细胞亚群、药物不良反应等，尤其应重视感染的监测、预防和处理^[1，38]。建议首次输注利妥昔单抗治疗后的前3个月至少每月进行1次实验室检查，之后至少每3个月复查1次^[1]。若患者乙型肝炎标志物结果异常（乙型肝炎病毒表面抗原和/或乙型肝炎病毒核心抗体阳性），需完善乙型肝炎病毒DNA检测，必要时与感染科医师共同制定监测及治疗方案^[7]。以下情况禁忌使用利妥昔单抗：对利妥昔单抗的任何组分或鼠蛋白过敏、严重的活动性感染（如肝炎、结核）、严重的免疫应答损害（如低IgM血症）、严重心力衰竭或心律失常、妊娠期及哺乳期患者^[38]。

其他生物制剂在天疱疮治疗中的应用尚处于探索阶段，本指南暂不涉及。

（七）如何应用免疫抑制剂治疗天疱疮？

推荐意见：

1. 免疫抑制剂可与激素联用治疗中重度天疱疮，若考虑应用免疫抑制剂，推荐吗替麦考酚酯（每次1 g，2次/d）为一线选择。（证据级别1b，强推荐）

2. 其他免疫抑制剂也可作为治疗天疱疮的选择，如硫唑嘌呤（2 ~ 2.5 mg·kg^-1·d^-1）或甲氨蝶呤（10 ~ 20 mg/周），环磷酰胺仅建议用于对常规治疗效果欠佳的天疱疮患者。（证据级别4，弱推荐）

3. 需密切监测并及时处理免疫抑制剂的不良反应如感染、骨髓抑制、肝肾损伤、胃肠道反应、诱发肿瘤等。（证据级别4，强推荐）

对于中重度天疱疮患者，早期应用免疫抑制剂，有助于激素减量、减少激素的累积剂量，并降低复发率。免疫抑制剂起效通常需要数周，若考虑应用免疫抑制剂，建议在治疗开始时即应用。对于轻度天疱疮，也可在激素治疗的基础上加用免疫抑制剂^[39]。

国际上已有多部指南与共识将吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤均推荐为一线的免疫抑制剂^[5，40-41]。虽然硫唑嘌呤有助于激素减量，但对于巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因突变引起的TPMT活性下降以及NUDT15基因突变的患者，存在造成严重骨髓抑制的风险^[42]。使用硫唑嘌呤前，建议进行TPMT和NUDT15 基因型检测及TPMT活性检测，对于存在异常的患者慎用，或减少剂量或选用其他治疗方案。考虑到我国部分医疗机构尚不具备检测条件，不建议未进行检测的情况下将硫唑嘌呤作为免疫抑制剂的一线选择。如果使用硫唑嘌呤，建议用药开始后的前3个月每周进行血常规、肝功能检查，之后每2 ~ 3个月检查1次血常规、肝功能，尤其需要警惕严重的骨髓抑制^[1，43]。

因此，若考虑应用免疫抑制剂，综合有效性与安全性，推荐吗替麦考酚酯为一线选择（初始剂量为每次0.5 g，2次/d，每周增加0.5 g/d，目标剂量为每次1 g，2次/d；若病情严重，也可开始即给予目标剂量）^[41]，也可考虑使用硫唑嘌呤（2 ~ 2.5 mg·kg^-1·d^-1）或甲氨蝶呤（10 ~ 20 mg/周），环磷酰胺仅建议用于对常规治疗效果欠佳的天疱疮患者^[23，44]。需密切监测并及时处理免疫抑制剂的不良反应如感染、骨髓抑制、肝肾损伤、胃肠道反应、诱发肿瘤等^[45]，每种免疫抑制剂的推荐剂量及须注意的不良反应或事项详见表5。

对于激素联合免疫抑制剂治疗的患者，减量过程中建议先减激素，自泼尼松 ≤ 10 mg/d起，仍保持病情稳定6 ~ 12个月，免疫抑制剂也可逐渐减量；若治疗中出现免疫抑制剂相关不良反应，建议根据不良反应的严重程度减量或停用免疫抑制剂^{[11，14，48]}。

（八）天疱疮还有哪些其他系统治疗方法？

推荐意见：

1. 推荐IVIG与其他系统治疗联合治疗天疱疮，推荐方案：0.4 g·kg^-1·d^-1连用3 ~ 5 d，如病情未缓解，可每月使用1次（3 ~ 5 d），直至病情控制。（证据级别1b，弱推荐）

2. 对常规治疗效果欠佳的天疱疮患者（尤其重度患者），在激素和/或利妥昔单抗和/或免疫抑制剂的基础上，可以考虑血浆置换或免疫吸附。（证据级别4，弱推荐）

一项随机对照试验纳入了61例应用激素（泼尼松 ≥ 20 mg/d）效果欠佳的寻常型和落叶型天疱疮患者，加用IVIG 0.4 g·kg^-1·d^-1连用5 d，可显著延长患者维持目前治疗方案（即无须更换为其他治疗方案）的时间^[49]。推荐以下情况时，使用IVIG与其他系统治疗联合治疗天疱疮：①常规治疗效果欠佳，尤其对于中重度天疱疮；②有激素、利妥昔单抗或免疫抑制剂使用禁忌；③合并感染或存在较大感染风险。推荐方案：0.4 g·kg^-1·d^-1连用3 ~ 5 d，如病情未缓解，可每月使用1次（3 ~ 5 d），直至病情控制。需注意的是，血浆置换可消除免疫球蛋白，IVIG之后不宜立即进行血浆置换治疗。IVIG治疗可能出现发热、皮疹、头痛、恶心等不良反应。对人免疫球蛋白过敏、有其他严重过敏史者或有抗IgA抗体的选择性IgA缺乏者，禁忌使用IVIG。

血浆置换和免疫吸附均有快速清除血浆中致病抗体的作用，适用于对常规治疗效果欠佳的天疱疮患者（尤其重度患者）。血浆置换和免疫吸附需在血液净化医师的指导下进行，且需与激素和/或利妥昔单抗和/或免疫抑制剂联合应用，以实现疾病控制和缓解^[7]。一项日本的回顾性研究纳入了5例常规治疗效果欠佳的中重度天疱疮患者，接受双重滤过血浆置换治疗（每周2次，累计5次），PDAI、天疱疮抗体滴度较治疗前均显著下降，未观察到不良反应^[50]。相较于血浆置换，免疫吸附对致病抗体的清除更具有选择性，不需要外源性血浆，可减少相关不良反应的发生^[2，51]。一项纳入72例初治、复发或慢性活动的寻常型和落叶型天疱疮患者的多中心随机对照试验^[52]显示，在激素联合免疫抑制剂治疗的基础上联用免疫吸附（连用4 d为1个治疗周期，每周期间隔3周，共使用2 ~ 4周期），相较于激素联合免疫抑制剂治疗，两组患者治疗过程中完全缓解的时间差异无统计学意义，但联用免疫吸附组患者激素累积剂量更低。事后分析显示，对于基线PDAI ≥ 15分的患者，联用免疫吸附有更快实现疾病缓解的趋势^[52]。然而，联用免疫吸附组患者重度不良事件的发生率更高。需注意的是，血浆中致病抗体的快速清除，可能导致更多致病抗体产生，因此，在末次血浆置换或免疫吸附后，可考虑加用IVIG治疗，以避免抗体滴度反弹^[50]。

综上，天疱疮的治疗需结合患者病情严重程度、合并疾病、身体状态、治疗相关的不良反应等因素综合选择方案，治疗流程图详见图1。

注：PDAI，天疱疮疾病面积指数；Dsg，桥粒芯糖蛋白；IVIG，静脉输注免疫球蛋白；ELISA，酶联免疫吸附试验；IIF，间接免疫荧光

图1 天疱疮治疗流程图

（九）如何对天疱疮患者进行日常管理和随访？

推荐意见：

1. 天疱疮患者日常管理中，建议关注外用药物、皮肤黏膜护理、生活方式干预、心理支持和社群支持等。（证据级别5，强推荐）

2. 建议对天疱疮患者规律随访，以评估治疗的有效性和安全性，并动态调整治疗方案。（证据级别5，强推荐）

天疱疮患者主要在皮肤科明确诊断和接受治疗，必要时需要口腔科、眼科、妇产科、内科、营养科、疼痛科、骨科、重症医学科、急诊科等多学科共同参与疾病管理^[1]。2023年，中国医师协会皮肤科医师分会组织相关领域专家，撰写了《天疱疮患者健康教育共识（2023版）》^[1]，该共识详细阐释了如何使用激素、抗生素等外用药物治疗天疱疮，浸浴疗法和疱病清创的适应证和操作方法，皮肤和黏膜疼痛及皮肤瘙痒的处理方法，以及天疱疮患者在日常生活中的注意事项等，为天疱疮患者的日常管理提供了参考。

此外，局部外用激素、钙调磷酸酶抑制剂或病损内注射激素，有助于口腔黏膜损害的缓解。若患者因食管黏膜受累或系统应用激素等原因存在营养问题，可由营养科医师给出营养管理建议。在使用激素、利妥昔单抗、免疫抑制剂等系统治疗的过程中，不建议接种活疫苗^[11]。此外，除关注病情本身，随访过程中也应给予患者心理支持，条件允许时，可鼓励患者参与社群支持等^[48]。

天疱疮患者的随访应重点评估病情严重程度、对治疗的反应以及治疗相关的不良反应等，随访频率也应结合以上因素综合确定。一般来说，初始治疗阶段建议每1 ~ 2周随访1次。维持治疗阶段，当泼尼松 ≥ 40 mg/d时，可每2周随访1次，之后可逐渐调整至每1 ~ 2个月随访1次。当患者达到最小量治疗后，可每3 ~ 6个月随访1次。建议对天疱疮患者规律随访，定期评估病情严重程度和疾病活动度，并参考表3选择检查项目，以评估治疗的有效性和安全性，并动态调整治疗方案。

（十）天疱疮的复发如何处理？

推荐意见：

1. 应用激素联合利妥昔单抗的患者，在激素治疗过程中，若距离上次输注利妥昔单抗的间隔时间 ≥ 6个月时出现复发，可静脉输注利妥昔单抗500 mg 1次，必要时调整激素剂量。（证据级别5，强推荐）

2. 在激素治疗过程中，若病情复发，通常建议将激素剂量调整至目前剂量的前两个治疗剂量，并密切监测病情，必要时适当放缓激素减量速度。若调整激素剂量2周后仍未控制病情，需尽快全面评估，必要时将激素剂量调整至初始治疗阶段的水平。（证据级别5，强推荐）

已实现疾病控制的天疱疮患者，在激素治疗过程中，若1个月内出现 < 3个新病灶，首先加强外用强效激素；若病情波动，或1个月内出现 ≥ 3个新病灶，但在1周内能自然愈合，建议将激素剂量调整至目前剂量的前一个治疗剂量^[48]。

在激素治疗过程中病情复发的患者，若仅采用激素单药治疗，建议加用利妥昔单抗或免疫抑制剂^[7，38]，必要时调整激素剂量。若已经应用激素联合免疫抑制剂治疗，可考虑换用另外一种免疫抑制剂或换用利妥昔单抗^{[2，11，38]}，必要时调整激素剂量。选择激素联合利妥昔单抗的患者，若距离上次输注利妥昔单抗的间隔时间＜ 6个月时出现复发，需根据临床评估调整激素剂量；若间隔时间 ≥ 6个月时出现复发，可静脉输注利妥昔单抗500 mg 1次，必要时调整激素剂量^[11，53]。关于激素治疗过程中病情复发患者激素剂量的调整，通常建议将激素剂量调整至目前剂量的前两个治疗剂量，并密切监测病情，必要时适当放缓激素减量速度^[7]。若调整激素剂量2周后仍未控制病情，需尽快全面评估，必要时将激素剂量调整至初始治疗阶段的水平。

已经停用激素的患者，若出现病情活动（波动或复发等），须尽快全面评估，确定后续治疗方案。频繁复发的患者，在激素联合利妥昔单抗或免疫抑制剂的基础上，可加用IVIG^[54]。

（十一）特殊人群中天疱疮治疗上有何注意事项？

推荐意见：

1. 儿童天疱疮的治疗首选激素（泼尼松0.5 ~ 2 mg·kg^-1·d^-1，通常不超过60 mg/d），与成人相比，尤其需关注生长障碍、白内障等激素相关不良反应。（证据级别4，弱推荐）

2. 妊娠期天疱疮的治疗应兼顾病情严重程度以及治疗选择对母亲和胎儿的影响，首选应用激素，哺乳期天疱疮患者的药物选择基本同妊娠期天疱疮患者。（证据级别4，弱推荐）

3. 老年天疱疮的治疗除病情严重程度外，需关注患者的身体状态和合并疾病等，综合决定治疗方案，必要时需适当降低系统治疗的强度（通常不超过泼尼松60 mg/d）。（证据级别4，弱推荐）

儿童天疱疮的治疗首选激素（泼尼松0.5 ~ 2 mg·kg^-1·d^-1，通常不超过60 mg/d），对于中重度患者建议联合免疫抑制剂（吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等）或利妥昔单抗，必要时加用IVIG^[55]。儿童患者应用激素时，应根据年龄、体重、病情严重程度和患儿对治疗的反应等决定治疗方案，与成人相比，尤其需关注生长障碍、白内障等不良反应^[27，56]。新生儿天疱疮是由患病母亲的自身抗体经胎盘进入胎儿体内所致，具有自限性，常在1个月内自行缓解，可外用激素治疗^[57]。

对于妊娠期天疱疮患者，建议由皮肤科医师联合产科及儿科共同决定治疗方案，治疗应兼顾病情严重程度，以及治疗选择对母亲和胎儿的影响，首选应用激素，对于中重度患者联合IVIG、血浆置换等^[58]。一项系统评价报道了51例寻常型天疱疮母亲与其62例新生儿的结局，32例母亲出现妊娠期天疱疮的发生或加重，23例新生儿出现新生儿天疱疮的表现或仅有血清天疱疮抗体阳性，16例新生儿出现了其他并发症[58]。哺乳期天疱疮患者的药物选择基本同妊娠期天疱疮患者^[59]。对于哺乳期患者，维持剂量的激素对婴儿一般无严重不良影响，可正常哺乳，但用药后4 h内不建议哺乳^[59]。若患者泼尼松 ≥ 0.5 mg·kg^-1·d^-1，不建议哺乳^[27]。妊娠期及哺乳期患者禁忌使用吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、环磷酰胺^{[46-47，59-60]}。

对于老年天疱疮患者，除病情严重程度外，需关注患者身体状态和合并疾病等，综合决定治疗方案，必要时适当降低系统治疗的强度（通常不超过泼尼松60 mg/d）^[61-62]。应加强疾病的日常管理，重视治疗相关不良反应的监测、预防和处理，尤其需关注感染、失能等^[63]。

（十二）特殊类型天疱疮在治疗上有何注意事项？

推荐意见：

1. 特殊类型天疱疮治疗尚无一致意见，需遵循个体化原则。增殖型天疱疮治疗首选激素，必要时可联合免疫抑制剂。（证据级别4，弱推荐）

2. 红斑型天疱疮患者应注意防晒，治疗首选较低剂量激素，必要时联合免疫抑制剂，若病情严重，可考虑利妥昔单抗。（证据级别5，弱推荐）

3. 副肿瘤性天疱疮患者应重视合并肿瘤的筛查与评估，对于有可能切除的肿瘤及时进行完整的手术切除。治疗首选激素，必要时联合免疫抑制剂或利妥昔单抗。伴有闭塞性细支气管炎的患者，建议与相关科室医师协作治疗。（证据级别5，强推荐）

特殊类型天疱疮仅有小样本研究及个案报道，其治疗尚无一致意见，需遵循个体化原则。增殖型天疱疮是寻常型天疱疮的变异型，好发于皱褶部位，治疗首选激素，必要时可联合免疫抑制剂^[64]，局部治疗可考虑皮损内注射激素、手术切除等^[65]。红斑型天疱疮是落叶型天疱疮的变异型，好发于脂溢部位，可兼具落叶型天疱疮和红斑狼疮的特征，患者应注意防晒，相较于寻常型和落叶型天疱疮，红斑型天疱疮通常对治疗敏感，治疗首选较低剂量激素，必要时联合免疫抑制剂，若病情严重，可考虑利妥昔单抗^[66-67]。

IgA天疱疮常表现为躯干、四肢的水疱、脓疱，水疱、脓疱可融合成环状，约2/3的患者伴有瘙痒，一项纳入137例IgA天疱疮患者的系统评价显示，25例（18.2％）患者合并淋巴增殖性疾病或实体恶性肿瘤（IgA单克隆丙种球蛋白病最常见，为13例），9例（6.6％）合并溃疡性结肠炎^[68]。应重视对合并疾病的筛查，治疗上首选氨苯砜，也可联合或单独应用激素。

疱疹样天疱疮常表现为躯干、四肢的环形或多环形红斑，有针尖至绿豆大小水疱，绝大多数患者伴有瘙痒，易误诊为疱疹样皮炎、大疱性类天疱疮或线状IgA大疱性皮病，治疗首选激素，必要时联合氨苯砜或柳氮磺胺吡啶（若有条件，建议用药前检测葡萄糖-6-磷酸脱氢酶水平）^[69-71]。

药物性天疱疮指药物所诱发的天疱疮，常见的诱发药物包括青霉胺、卡托普利等^[1]。一项纳入170例药物性天疱疮患者的系统评价显示，约1/4的患者仅需停用致病药物即可控制病情，多数患者需要应用激素和/或免疫抑制剂等治疗^[10]。

副肿瘤性天疱疮表现为严重而顽固的疼痛性黏膜糜烂、多形性皮损、合并肿瘤（尤其是血液系统肿瘤），常伴有其他系统损害（如闭塞性细支气管炎、重症肌无力）等^[1]。建议皮肤科医师必要时与相关科室联合对副肿瘤性天疱疮患者进行多学科诊疗。应重视合并肿瘤的筛查与评估，对于有可能切除的肿瘤及时进行完整的手术切除。治疗首选激素，必要时联合免疫抑制剂或利妥昔单抗^[72]。伴有闭塞性细支气管炎的患者常预后不良，建议与相关科室医师协作治疗。

三、展望

本指南在结合证据情况等因素的基础上，对天疱疮诊断和治疗的12个临床问题形成了30条推荐意见。受限于该疾病的少见及重症的特性，关于该疾病高质量的临床研究较少，导致本指南的制订工作具有挑战性，但最终在指南工作组全体成员的共同努力下，严格按照指南制订方法完成了制订。相信本指南的制订和发布，有助于为天疱疮的诊断和治疗提供参考并有效指导临床实践。除本指南提到的治疗方法外，近年来涌现出的多种新型治疗方法有着潜在的应用前景，包括其他CD20单抗（如Ofatumumab）、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、嵌合自身抗体受体T（CAAR-T）细胞治疗、新生儿Fc受体（FcRn）抑制剂等，在未来可能会为天疱疮的治疗提供更多选择[73-74]。为了更好地指导临床实践，未来需要更多的高质量临床研究，对药物选择的种类、剂量、使用时间、减量方案、联用方案，以及新型治疗方法等方面进一步探索。

免责声明：

本指南的内容仅代表参与制订的专家对天疱疮诊断和治疗的指导意见，供临床医师参考。尽管专家们进行了广泛的意见征询和讨论，但仍有一定的局限性。天疱疮的治疗需遵循个体化原则，本指南所提供的建议并非强制性意见，与本指南不一致的做法并不意味着错误或不当。临床实践中仍存在诸多问题需要探索，正在进行和未来开展的临床研究将提供进一步的证据。随着临床经验的积累和治疗手段的涌现，未来需要对本指南定期修订、更新，为天疱疮患者带来更多临床获益。

指导委员会：

晋红中（中国医学科学院北京协和医院皮肤科）、王刚（空军军医大学西京皮肤医院）、高兴华（中国医科大学附属第一医院皮肤性病科）、陆前进（中国医学科学院皮肤病医院）、张福仁（山东第一医科大学附属皮肤病医院），潘萌（上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科）、左亚刚（中国医学科学院北京协和医院皮肤科），陈耀龙（中国医学科学院循证评价与指南研究创新单元兰州大学基础医学院）

指南专家组（按姓名拼音排序）：

陈爱军（重庆医科大学附属第一医院皮肤科）、陈丽萌（中国医学科学院北京协和医院肾内科）、陈伟（中国医学科学院北京协和医院临床营养科）、崔勇（中日友好医院皮肤科）、党宁宁（山东省立医院皮肤科）、高兴华（中国医科大学附属第一医院皮肤性病科）、郭春岚（中国医学科学院北京协和医院口腔科）、纪超（福建医科大学附属第一医院皮肤科）、蒋献（四川大学华西医院皮肤性病科）、晋红中（中国医学科学院北京协和医院皮肤科）、康晓静（新疆维吾尔自治区人民医院皮肤性病科）、李丽（中国医学科学院北京协和医院皮肤科）、李玉叶（昆明医科大学第一附属医院皮肤科）、刘晓明（华中科技大学协和深圳医院皮肤科）、鲁严（南京医科大学第一附属医院皮肤科）、陆前进（中国医学科学院皮肤病医院）、潘萌（上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科）、孙青（山东大学齐鲁医院皮肤科）、陶娟（华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤性病科）、王刚（空军军医大学西京皮肤医院）、王再兴（安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科）、吴文育（复旦大学附属华山医院皮肤科）、肖嵘（中南大学湘雅二医院皮肤科）、肖汀（中国医科大学附属第一医院皮肤性病科）、肖新华（中国医学科学院北京协和医院内分泌科）、杨斌（南方医科大学皮肤病医院）、张福仁（山东第一医科大学附属皮肤病医院）、张翰林（中国医学科学院北京协和医院皮肤科）、左亚刚（中国医学科学院北京协和医院皮肤科）

指南方法组：

刘辉（兰州大学基础医学院循证医学中心）、贺洪峰（兰州大学公共卫生学院）

证据评价组：

卢心怡（中国医学科学院北京协和医院皮肤科）、张钰乔（中国医学科学院北京协和医院皮肤科）、张翰林（中国医学科学院北京协和医院皮肤科）、唐珂韵（中国医学科学院北京协和医院皮肤科）

秘书组：

卢心怡（中国医学科学院北京协和医院皮肤科）、张钰乔（中国医学科学院北京协和医院皮肤科）

外审组：

李薇（四川大学华西医院皮肤性病科）、栗玉珍（哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤性病科）、王亮春（中山大学孙逸仙纪念医院皮肤科）

执笔者：

张翰林、左亚刚、晋红中

利益冲突

所有作者均声明无利益冲突。本指南的制订未接受任何企业的赞助

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