｜光皮肤病学专栏｜2024 EADV 白癜风专题报道（下）

美国麻省大学医学院的Harris教授分享了白癜风的最新研究进展和治疗方案。白癜风影响全球逾1%人口，其中半数患者在20岁之前即发病。因此，治疗需要兼顾儿童用药，并寻求长期有效的方案，这些探索或能为其他自身免疫性疾病的治疗提供新的思路。

Harris教授团队观察到，白癜风患者停止治疗后，原部位易复发，推测这与组织驻留记忆T细胞（TRM）有关及IL-15信号有关。基于这一发现，他们研制了IL-15抗体，可有效清除了白癜风小鼠体内的TRM细胞。目前，该研究已获NIH资助，并推进至临床研究阶段。此外，团队还开研发了IL-15R抗体，能够有效阻断IL-15信号通路、清除TRM细胞，目前正处于一期临床研究。在白癜风治疗新靶点方面，Harris教授的团队运用多组学技术，包括单细胞测序、代谢组学、蛋白质组学和RNA-seq等，深入挖掘白癜风的潜在致病通路。他们还通过空间组学技术揭示了白癜风患者皮损处不同细胞间的基因表达差异，并发现了角质形成细胞在白癜风发病中的新作用。在生物工程技术领域，团队开发了靶向JAK1的siRNA精准治疗策略，在小鼠和人体试验中成效显著。此外，他们还优化了siRNA的给药方式，包括局部涂抹siRNA陶瓷凝胶，利用陶瓷摩擦角质层产生孔隙，使药物渗透皮肤。Harris教授团队还从天疱疮患者体内提取了特异性靶向IFN-γ和DSG3的抗体，将其结合形成双特异性抗体，该抗体能有效结合角质形成细胞并中和IFN-γ信号，在小鼠体内验证了其靶向性和特异性。此外，他们研发了一种红外光激活的T细胞抗体，光照时能清除与之结合的T细胞，这种治疗方式适用于任何T细胞介导的炎症性皮肤病。

Harris教授最后指出，白癜风是由T细胞驱动的自身免疫性疾病，目前已知的致病信号主要包括IFN-γ和IL-15。通过使用常规抗体、抗体-光偶联药物以及特异性siRNA中和抗体，为白癜风患者的治疗提供了新方向。

皮肤科的物理治疗涉及机械、化学或光疗等，以治疗皮肤病或改善皮肤外观。常见的治疗方法包括冷冻疗法、激光疗法，以及其他一些外科手术方法，例如手术切除和表皮磨削。近年来，Koebner 现象成为了研究的焦点。该现象是指在皮肤创伤后出现的色素脱失现象，与白癜风的发生发展密切相关。来自比利时根特大学医院皮肤科的Nanja van Geel 教授深入探讨了白癜风研究中的 Koebner 现象，并揭示了皮肤创伤与白癜风发生之间的复杂关系。

首先，Nanja van Geel教授介绍Koebner现象在白癜风患者中的发生率为21%-62%。Koebner现象发生涉及两个步骤：一是创伤激活固有免疫系统（非特异性炎症信号激活），二是诱发针对黑素细胞的适应性免疫反应（黑素细胞特异性细胞毒性T细胞反应）。一项RCT研究分别通过冷冻、755nm激光和表皮磨削诱导白癜风患者的Koebner现象，随后随机采用四种乳膏（吡美莫司、他克莫司、皮质类固醇激素和安慰剂）治疗。结果显示，冷冻治疗是最易诱导Koebner现象的方法。与安慰剂组相比，积极治疗能抑制该现象，且他克莫司和局部甾体激素的抑制作用显著优于吡美莫司。其次，Nanja van Geel 教授强调了 Koebner 现象在白癜风诊断中的重要性。她指出，通过询问患者是否在特定创伤区域出现白癜风，可以辅助诊断白癜风。

Nanja van Geel 教授强调了评估白癜风疾病活动性的重要性，指出疾病活动性决定了治疗方案的选择。除了 Koebner 现象以外，她还介绍了两种与疾病活动度评估相关的临床体征：碎纸屑样白斑和色素减退斑。Nanja van Geel 教授建议使用标准化方法进行评估，并指出这些体征在身体的分布也存在差异。例如，肘部和手部更易出现碎纸屑样白斑，而腋窝和肩胛区域则色素减退斑更普遍。特别强调的是，当存在至少两种类型的活动性特征或者这些特征分布于身体多个部位时，代表疾病活动的风险显著升高。最后，Nanja van Geel教授指出，白癜风疾病活动性的评估与治疗决策制定、预后判断、疗效评估、临床试验实施、患者生活质量以及个性化护理有关，标准化的评估至关重要。

此外，Nanja van Geel 教授还讨论了激光治疗在白癜风中的应用及其风险。虽然激光治疗可以有效改善白癜风患者的皮肤外观，例如，可以用于治疗白癜风引起的色素减退斑，但需要注意的是，激光治疗后可能出现白癜风样色素减退，也就是在接受激光治疗的区域出现新的白斑。因此，专家们一致认为，激光或IPL治疗均可能增加易感患者发生白癜风的风险，除非患者白癜风病情已稳定1年且无活动症状，否则不宜接受此类治疗。治疗前，应对易感患者的白斑区域进行检测，特别是计划对大面积白斑进行光疗时。治疗后，溃疡、水疱及结痂等光疗并发症可能增加白斑发生的风险。激光或IPL治疗虽然不是引发白癜风主要因素，但一旦发生，其治疗方式与常规白癜风治疗是相似的。因此，对于白癜风患者，尤其是处于疾病活动期的患者，应谨慎使用这些技术。建议在激光或IPL治疗后的一周内采取预防性措施，以降低风险。此外，教授还提到了其他可能诱发白癜风的物理因素，包括放射治疗、外科口罩的佩戴、文身以及针灸等。这些因素虽然与激光或IPL治疗不同，但同样可能对皮肤造成刺激或损伤，从而诱发白癜风。因此，对于任何可能对皮肤造成刺激或损伤的治疗或行为，都应谨慎对待，并在治疗前进行充分的评估，注意治疗后的护理，以降低白癜风等并发症的风险。

来自英国伯明翰大学的Viktoria Eleftheriadou教授深入介绍了白癜风局部及系统治疗新方法——JAK抑制剂。她首先分享了5mg托法替尼成功治疗难治性白癜风的案例。随后Viktoria教授介绍了JAK抑制剂鲁索替尼在3期随机对照试验中的优异表现，该研究纳入包括成人和青少年在内的674名非节段性白癜风患者。研究结果表明，50%的患者在1年后达到了F-VISA 75，50%的患者在治疗1年后达到了至少T-VISA 50。鲁索替尼在临床试验中的耐受性良好，副作用小。FDA已批准1.5%的鲁索替尼乳膏用于治疗受累体表面积在10%以内的12岁以上的白癜风患者，每天2次。

此外，Viktoria教授还介绍了正在进行3期临床试验的三种口服JAK抑制剂药物：Povorcitinib、Upadacitinib、Ritlecitinib，并分享了它们的2期临床结果。其中，Ritlecitinib为选择性JAK3抑制剂，这项研究探索了不同剂量（200/50 mg、100/50 mg、50 mg、30 mg、10 mg）的治疗效果，结果显示其对躯干部位白癜风的治疗效果与安慰剂相当，但50mg的剂量已进入3期临床试验。该药物安全性较高，最常见的副作用是鼻咽炎、上呼吸道感染，头痛和带状疱疹，目前无血栓栓塞事件和死亡病例报告，但有2例患者发生非黑色素瘤皮肤癌。Upadacitinib 的2期研究显示，11mg的剂量治疗下，63%的患者在52周后达到F-VISA 75。各种治疗剂量都达到28%到63%的改善，T-VASI 50有效率在9%-40%。Upadacitinib副作用发生率与安慰剂组相似，最常见的副作用包括COVID-19、痤疮样皮疹、头痛和鼻咽炎。关于povorcitinib的2b期研究，Viktoria教授指出，在Povorcitinib 45mg或75mg治疗一年后，近60%的患者获得了F-VASI75，55%的人在45mg治疗剂量下有效。不良事件（TEAE）发生率为89.2%，其中3级 TEAE 发生率为16.9%，严重 TEAE 发生率为2.4%。

Viktoria教授强调，白癜风临床药物试验的数据真实性和有效性至关重要。多数临床试验的结果表明，将各种治疗方法与光疗联合使用，可进一步提升复色效果。她呼吁全球共同努力，确定药物的疗效、安全性和成本效益，并为白癜风患者治疗提供最佳证据。