双桥增加锌（II）金属有机笼的稳定性

       提高笼体稳定性的一种途径是采用具有本征稳定配位键的金属 - 配体组合。处于高氧化态的金属，如Zr（IV）或Co（III），或者4d特别是5d金属，如 Pt（II），才能够生成更稳定的笼体。然而，配位键的缓慢动态交换会阻碍笼型的形成，因为不太稳定的结构会被动态捕获，这就需要诸如组装后氧化、动态共价方法或苛刻的反应条件等策略。大多数稳定配位键构建的策略是使金属和配体的柔软/硬度匹配，优化配位几何，增强金属离子/配体的路易斯酸碱度。这些策略还可以提供对动态配体或子组分交换的控制，这通常是基于引入不稳定的键，如亚胺。另一种被充分研究的稳定配位笼的方法是基于熵增加的策略，例如通过使用高拓扑配体，使预组织过程发生。例如，封盖式笼增加了将它们结合在一起的连接密度，增加了它们的稳定性。在这项工作中，作者通过双桥接的链接方式证明了吡啶基Zn8L6配位笼的稳定性。这些笼由双醛子成分构成，在亚胺冷凝时提供了一种新的顶点协调几何。由于产品结构中苯胺单元具有独特的取向，这种排列方式与其他吡啶基亚胺基笼形成了对比。这种几何结构定位了这些亚胺的苯胺残基，因此当加入某些苯胺时，配体之间的交联是可能的。由此得到的双桥配体螯合四个锌离子，而不是两个，它们的拓扑性从2增加到4，从立方结构到伪立方结构。这种拓扑性的拓展增加了笼的稳定性，增强了其应用潜力。双桥配位模式还可以组装成更大的伪立方笼，而这是单桥型结构无法获得的。

        子组分A（图1）是通过Pd催化的Suzuki - Miyaura交叉偶联合成的。在乙腈中加热子组分A（1.5当量）、多苯胺（3.0当量）和锌（II）双-（三氟甲基磺酰基）亚胺（Zn(NTf2) 2,1当量），得到立方[Zn8L12] 16+，即为笼1。笼1的1H NMR谱与高度对称的种相一致，只得到一组配体信号（图S11， S12）。进一步的核磁共振实验（图S13 ~ S16）可以对图1和S11所示的峰进行归属。吡啶基、亚胺和甲基的质子在1H核磁共振谱上呈尖峰，而苯基的质子e、f和g的信号较宽且重叠。随着温度的升高，信号变得更清晰，这与室温下苯基的受限旋转运动一致（图S17）。笼1的核磁共振波谱（NOESY）表明质子h、e和c之间通过空间相互作用，证实了在立方体的表面上，甲苯基相互指向（图S18、S19）。这种排列方式与其他基于吡啶亚胺的笼形成对比，后者的顶点具有面向外部的取代基（图S20）。通过将苯蒸汽扩散到含有过量KSbF6的乙腈溶液中，得到了适合单晶X射线衍射的1晶体（见图1和S71，详见SI第43 - 45页）。如图1所示，得到的晶体结构与NOESY观察到的托基取代基的溶液态构型一致，每个托基在各自的笼面上与最近的邻基成90°。笼1因此呈现原点对称，在一个笼中所有的金属离子表现出相同的Λ-或Δ-手性，并且两个笼对映体都存在于晶体中。

       扩散有序光谱（DOSY）核磁共振谱证实上述过程形成了一个单一的物质，其溶剂动力学半径为18.4 Å（图S21）。根据晶体结构，溶剂动力学半径超过14.1 Å（图S71）。由于当浓度从0.2 mM增加到0.8 mM时，实验半径保持不变，作者推断，在溶液中观察到的大于预期的半径不是聚集造成的（图S22）。增加的溶剂动力学半径可能是笼1和反阴离子或溶剂分子相互作用的结果。与先前报道的吡啶亚胺笼相反，笼1的带电金属中心更多地暴露于外部环境，较少受到配体的屏蔽作用。

       在笼1的19F NMR谱中，观察到−78.6和−80.4 ppm两个信号，与在NMR时间尺度上缓慢交换的Tf2N−阴离子结合一致（图S23）。异核NOE谱（HOESY）实验证实了封装的Tf2N -与笼1表面的甲基取代基之间的1H - 19F通过空间相互作用（图S24）。在类似的反应条件下，作者发现无法从Zn(OTf)2或Zn(BF4)2中制备出笼1，这表明封装的Tf2N−阴离子起到了稳定作用。邻对苯基之间的CH−π相互作用也可能有助于稳定笼1的框架，因为作者发现无法在相同的反应条件下用苯胺代替对苯胺合成笼1。

       高分辨率电喷雾电离质谱（ESI-MS）证实溶液中存在立方笼1（图S25， S26）。然而，只有在非常温和的质谱条件下才能防止笼破碎，这与质谱仪中1的低稳定性是一致的。即使在温和的质谱条件下，也观察到许多由笼1片段产生的离子（图S25）。

       笼1的新的顶点基序，它的甲基取代基与笼面平行，表明通过与苯胺连接来双桥化笼面是可能的。子组分A（1.5当量）和2,7-二氨基芴（1.5当量）在微波反应器中与Zn(NTf2)2（1.1当量）在乙腈中反应，生成双桥[Zn8L ' 6] 16+伪立方体2（图2顶部）。2的核磁共振谱证实了一个单一的高对称性物质的形成，并使其1H核磁共振谱的分配成为可能（图S27−S33）。HR-ESI-MS（图S41−S43）测定证实了其组成。

       笼2中的双桥接从根本上改变了其立体化学性质。与单桥接1相比，2中额外的配体桥使Δ和Λ手性金属中心形成1:1的混合物，其中每个锌（II）中心都有相反手性的近邻，如图2所示。通过将乙醚蒸气扩散到含有过量TBA+ PF6−的乙腈溶液中，获得了适合X射线衍射分析的2单晶（见图2和S72，详见SI页43 - 46）。晶体结构证实了金属中心Λ-和Δ-手性的交替，产生了非手性Th对称。

       在笼2的NOESY核磁共振谱中，在质子b和h之间观察到穿越空间的相互作用，但在c和h之间没有观察到（图S34， S35）。这些观察证实了芴单元的锁定状态，其弯曲的几何形状阻止了自由旋转。此外，芴单元和苯基单元之间的CH−π相互作用阻止了苯基单元的自由旋转，并导致芳香质子e和i的分裂。当质子i指向芴单元时，它被其环电流强烈屏蔽，导致了Δδ = 5 ppm的明显上移。当温度升高时，旋转自由度的增加导致两个质子信号e和i变宽，并使它们彼此靠近（图S36）。此外，即使在氘代硝基甲烷溶液中温度升高到368 K，也没有观察到收敛为单个尖锐信号（图S37）。这些观察结果表明，笼2的溶液结构与晶体结构是同构的。

       DOSY核磁谱图给出的结果与单一物质的存在一致，其溶剂动力学半径为19.7 Å（图S38）。与笼1一样，溶剂动力学半径与浓度无关，并且超过了由晶体结构确定的半径14.1 Å（图S39， S72）。解和固态半径笼1和笼2几乎相同，证实了双桥影响笼架对称，但不影响其大小。与笼1相比，在笼2的19F NMR谱中只观察到一个Tf2N -信号，与TBA+ Tf2N -对照样品相比，该信号略有移位（图S40），表明该阴离子在体溶液和笼腔之间快速交换。

       由于芴中CH2质子指向笼窗和腔体，作者推断，改变芴单元的CH2位置可能会实现内嵌功能化，从而改变笼腔和腔体的大小和性质。因此，作者制备了衍生物2,7-二氨基-9-芴酮（图S4， S5， SI第4、5页），并在微波反应器中将其与子组分A和Zn(NTf2)2在乙腈中结合（图2底部）。通过NMR和ESI-MS实验证实了双桥[Zn8L″6]16+伪立方笼3的形成（图S44−S56）。

       尽管进行了多次尝试，作者仍未能获得适合单晶X射线衍射的笼3晶体。因此，作者使用GFN2-xTB计算优化了它的结构，产生了与笼2的X射线结构非常相似的几何形状，当两者重叠时很明显（图S57）。计算的结构表明，羰基氧对笼窗和腔的尺寸和极性有显著影响（图2和S57）。

       为了确认双桥策略在其他笼中的可转移性，作者准备了扩展子组件B（图3，S6 - S10，SI 6 - 9页）。当B和对甲苯胺与Zn(NTf2)2混合时，在生成1的相同条件下，没有得到类似于1的更大的单桥伪立方体。然而，子组分B（1.5等当量），4,4″-二氨基-对三联苯（1.5等当量）和锌（II）双（三氟甲基磺酰基）亚胺（Zn- (NTf2) 2,1.1等当量）在微波反应器中与乙腈反应，形成扩展双桥[Zn8L 6](NTf2)16伪立方体4（图3），经IR- ESI - MS（图S67−S70），单晶X射线衍射和NMR证实。

       通过将苯蒸汽扩散到含有过量四（4-氟苯基）硼酸钠的乙腈溶液中，得到了笼4的单晶。笼4的X射线结构证实了该笼为Th对称（见图3和S73，详见SI第43 - 47页）。

       溶液核磁共振表征（图S58−S62）的结果与X射线结构一致。作者推测双桥边芳香族氢的相互接近导致溶液中的旋转自由度受限，从而导致质子信号在1HNMR谱中展宽。上述情况在NOESY测量得到了证实（图S63）。在高温下，旋转自由度的增加导致苯质子信号的锐化（图S64）。DOSY核磁共振测量证实存在一个单一的物质，其溶剂动力学半径为22.9 Å（图S65）。与DOSY测量的1、2和3一样，实验确定的溶剂动力学半径超过了由笼4晶体结构确定的17.6 Å的半径（图S73）。在这里，作者也将这一观察结果归因于由于金属电荷暴露于外部环境而导致的溶剂/阴离子壳的扩展。与2和3一样，在4的19F NMR谱中只观察到一个Tf2N -信号，与封闭性不好的笼腔一致（图S66）。

       双桥接导致配体的配位性增加。这种增加应使配位笼稳定，因为将结构连接在一起的键密度更高，为了破坏结构，需要打破更多的键与之前的案例相比，由二醛产生的新型顶点几何结构促进了顶点桥接，而不会破坏金属有机笼的多面体框架。为了衡量双桥对笼稳定性的影响，实验和计算研究了从笼1到笼2的转换。在笼1中加入12倍当量的2,7-二氨基芴，并在70℃下加热20小时，观察到从1到2的完全转化（图4和S74）。

       相比之下，即使加入200当量的对甲苯胺并延长加热时间，也没有观察到笼2向笼1的转化（图4和S75）。这些观察结果表明，笼2在热力学上优于笼1。由于从笼1到笼2的转换导致电子结构的变化，这一过程可以通过UV - VIS光谱来跟踪（图S76，S77）。当温度升高时，反应速率和转化率都增加了，取代过程并不遵循直接的一阶或二阶速率定律（图S77，右）。此外，添加少量的2,7-二氨基芴导致笼1和笼2的混合物，并观察到未定义的中间体（图S78）。

       为了详细研究笼1到笼2转换的热力学驱动力，并更深入地了解双桥对笼稳定性的影响，作者进行了半经验量子力学计算（基于GFN2-xTB计算的结构见图S79， S80，详情见SI第51 - 53页）。优化后的结构与笼1和笼2的晶体结构非常相似。在GFN2-xTB和DFT水平上的计算表明，笼1比笼2在焓上更有利。然而，熵的贡献大于焓的贡献，导致从笼1到笼2的转化的驱动力为ΔG =−30.39 kcal mol−1 （ΔH = 101.40 kcal mol−1），TΔS = 131.70 kcal mol−1。

       笼2也比笼1更刚性，正如分子动力学（MD）模拟（详见SI第53 - 55页）使用经典力场证实的那样，笼1被发现会坍塌。只有当使用GFN2-xTB方法更好地描述分子内非共价相互作用时，才能维持笼框架结构。相比之下，笼2在所有模拟中都保持刚性。分子柔韧性与给定时间间隔内的原子运动在定性上相关，这可以通过较大的积分原子位移、较高的平均笛卡尔坐标均方根偏差或MD模拟期间总能量的低波动来表明。对于所考虑的所有指标，笼2始终表现出比笼1更大的刚性（表S4，图S82）。

       接下来，作者试图研究通过双桥连接增加的稳定性是否也转化为对化学刺激的更大稳健性。笼1和笼2暴露在各种各样的刺激中，这些刺激是根据它们与现实世界应用的相关性而选择的。在加入12倍当量苯胺后，观察到笼1分解，而笼2即使加入100倍当量苯胺也保持完整（图S83， S84）。然后通过添加TBA+ TfO−来研究盐添加的影响。笼1在加入20倍当量TBA+ TfO−时分解，笼2在加入30倍当量TBA+ TfO−时保持完整（图S85， S86）。由于笼1和笼2的铁（II）同系物不是通过直接自组装获得的，因此在添加Fe(NTf2)2后研究了笼型对转金属的抗性。在笼1的溶液中加入8倍当量的Fe(NTf2)2，立即产生紫色溶液，与低自旋铁（II）吡啶亚胺配合物的形成一致。1HNMR进一步证实了笼1的分解（图S87）。相比之下，在笼2的溶液中加入24倍当量的Fe(NTf2)2后，没有观察到颜色变化，1H NMR谱证实笼2保持完整（图S88）。通过加入可与锌（II）形成[Zn(DMSO)6]2+的纯氘代DMSO，研究了对添加配体的笼耐受性。

       通过在宿主溶液中加入10倍当量的阴离子客体——BF4−、PF6−、TfO−、BPh4F−（四（4-氟苯基）硼酸盐）和BPh4 CF3−（四[3,5-二（三氟甲基）苯基]硼酸盐）——来研究所有笼的主客体化学。尽管笼1在加入大量的盐时表现出分解，但加入10等量的这些阴离子中的一种并没有导致分解（图S93）。虽然添加最大的阴离子客体BPh4CF3−没有导致信号的任何移位，但添加BPh4 F−导致所有质子信号的微小移位。相比之下，较小的阴离子客体BF4−、PF6−或TfO−的加入仅影响质子e和f的信号，这表明了小阴离子在笼面相互作用的局部化（图S94）。在NTf2−中也观察到类似的相互作用（图S24）。

笼2结合了除BPh4 CF3−外的所有测试阴离子客体（图S95）。加入10倍当量的小阴离子BF4−、PF6−或TfO−，导致质子c和j的1H核磁共振信号指向笼腔。因此，我们得出结论，这些范德华体积在53.2至84.3 Å3之间的阴离子结合在2的353.9 Å3腔内（图S96）。相比之下，范德华体积为358.2 Å3的BPh4 F−的加入导致质子g和h的移位，这与笼窗处阴离子的外结合一致。两个结合位点的存在使得BF4-和BPh4F-分别在内部和外部结合位点同时结合。这种行为反映在同时加入两个客体时c/j和g/h质子的位移上。通过核磁共振滴定实验对主-客体结合的详细研究，包括结合常数的确定，证明是具有挑战性的，因为在添加BF4−，PF6−或TfO−后，笼2的溶解度有限，导致阴离子交换时笼的沉淀。此外，在2中缺乏合适的发色团阻碍了通过紫外-可见滴定测量主-客体等温线和相关结合常数的测定。

       同系物3的主-客体实验表明，只有BPh4F−的加入才会导致质子g和h的核磁共振位移，表明笼窗的外部结合，与笼2一样（图S97）。添加BF4−、PF6−或TfO−没有导致显著的核磁共振偏移，表明缺乏相互作用。该结果表明，羰基氧的掺入阻止了小阴离子客体的封装，尽管笼3的框架与2的框架相似（图S98）。笼4显示出BPh4F−与伪立方体边缘之间的弱相互作用，质子e和F的核磁共振小位移证明了这一点（图S99）。我们将客体结合的缺乏归因于笼4的多孔结构（图S100）。

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