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采用不对称二元酸催化(ABC)方法，首次在可见光下实现了氯化锆和手性磷酸的催化不对称de Mayo反应。手性锆催化能够在广泛的 1,3-二酮和烯烃范围内进行有效反应，产率高达 >99%，ee高达 98% 。对手性烯酸锆进行了分离和表征，以解释所观察到的催化和立体选择性。
相关研究成果： Zhang W , Zhang L , Luo S .Catalytic Asymmetric Visible-Light de Mayo Reaction by ZrCl4-Chiral Phosphoric Acid Complex[J].2023-06-21 , DOI: 10.1021/jacs.3c05334
De Mayo反应是一种独特的羰基-烯烃光偶联过程，可用于C−C键的形成和解理。1962年，De Mayo反应首次被发现是一种紫外光促进的过程，现在人们对其在可见光下的反应重新产生了兴趣。最近，Marzo， Guldi和Glorius等人，和作者的小组(方案1A，左)研究了该反应的可见光策略。尽管该反应已经广泛应用于天然产物的全合成中，但催化不对称de Mayo反应仍然尚未实现。其中的挑战来自于在温和的条件下产生高能量的激发态物种，并在激发态环加成过程中实现立体选择性控制。作者报道了第一个使用光响应性手性Zr - CPA-烯酸酯配合物的可见光催化不对称de Mayo反应(方案1A，右)。
通过对不对称二元酸催化的研究，作者发现磷酸可以作为路易斯酸金属中心的配体这促使作者探索手性磷酸(CPA)与锆Lewis酸结合催化不对称de Mayo反应的潜力经过多次尝试，作者成功地实现了1,3-二酮和烯烃之间的催化不对称de Mayo反应(方案1B)。使用CPA不仅实现了有效的立体控制，而且使反应速度比只使用CPA提高了近2倍(方案1B)。
如表1所示,CPA1被认定为最佳的配体,手性3a 产物收益率90%和91%的对映选择性(ee)(表1)。ZrCl4/CPA比例的增加或减少都会导致较差的结果(表1，条目6和7)，当ZrCl4的负载减少到2 mol %时，对映体选择性进一步降低(表1，条目8)。在所筛选的不同溶剂中，氯仿在反应性和对映体选择性方面都是最佳选择(表1，条目9和10与条目1)。
在优化的反应条件下，作者研究了反应的底物范围(表2)。不同的脂肪族酮类，如乙基、正丙基和i-丙基，以高收率和高对映选择性提供所需的产物(表2，条目2 - 4,3b - 3d)。然而，体积庞大的叔丁基酮，产率很好，但对映体选择性很差(表2，条目5,3e)。带有富电子取代基的芳香酮，如MeO-和Me-基团，适用于该反应，具有良好的活性和中等至良好的ee(表2，条目6和7,3f和3g)。卤素，包括F、Cl和Br基团，以高收率和高对映选择性生成所需的加合物(表2，条目8 - 13,3h - 3m)。Cl-和Br -取代的二酮是特别有效的底物，反应在半小时内完成(表2，条目12和13)。元取代和邻位取代耐受性良好，具有良好的活性，但对映体选择性略有下降(表2，条目14和15,3n和30)。与4-三氟甲基(CF3)取代的芳香酮的反应进行得很好，以75%的产率得到了所需的加合物3p，但实际上只有4%的ee是非立体选择性的(表2，条目16)，从而表明强烈的电子效应不利于强缺电子基团。
接下来研究了烯烃的范围。含有Me, F, Cl或CF3基团的苯乙烯，以良好的收率和中等至高的对映选择性得到所需的加合物(表3，条目1 - 6,3q - 3v)。吸电子取代比供电子取代具有更高的对映选择性。例如，高给电子取代，如MeO，导致了相对较低立体选择性的平稳反应(表3，条目7,3w)。这些观察结果表明，在酮和烯烃上都有明显的立体电子效应。1,1-二取代烯烃2x也能以82%的产率和69%的ee得到所需的加合物3x(表3，条目8)。对称芳香二酮，如1,3-二苯基丙二酮(4a)。这种类型的二酮具有两个相同的反应位点，这对立体控制提出了额外的挑战。幸运的是，与4a的反应进行顺利，得到相应的化合物5a，产率为90%，ee为81%(表3，第9项)。用4a检测了不同的烯烃，因此与不同的取代苯乙烯具有良好的相容性(表3，第10 - 13项，5b - 5e项)。
接下来研究了脂肪族烯烃。环己烯在反应中表现良好，仅在1小时内就以92%的产率和94%的ee交付了加合物6a(表4，条目1)。各种二酮可以与环己烯反应，收率高达97%，所需产物的ee高达98% (6b - 6g)(表4，条目2 - 7)。环戊烯也参与了反应，得到了相应的产物6h ~ 6j, ee值很高(表4，条目8 ~ 10)。在这些反应中，非对映选择性略有降低。线性脂肪族烯烃也进行了检测，显示出中等至良好的活性，但对映体选择性较低(表4，条目11和12,6k和6l。2,3-二甲基-1,3丁二烯反应顺利，以42%的产率和74%的ee得到了所需的加成物6m(表4，条目13)。
当ZrCl4/3CPA1的负载为3mol %时，在稍作修饰的条件下进行了克级反应。反应在5 h内完成，以96%的产率和91%的ee(方案2A)得到所需的产物3a，从而验证了该反应的实用性。目前的方案提供了从典型的羰基α-加成和烷基化过程中不易获得的手性1,5-二酮。在6c的醛醇缩合成顺双环化合物7a的过程中证实了1,5-二酮化合物，并且在这个环化过程中立体选择性几乎没有变化(方案2B)。
在无光敏剂的可见光de Mayo反应中，确定了一种锆烯醇酯作为光活性中间体，作者将ZrCl4、CPA1和二酮4a混合在氯仿中，进行了化学计量实验，以表征这种手性烯醇酯在固相和固相状态下的性质。分离出一种结晶固体，表征为手性烯酸锆配合物8a，配位两个磷酸分子、两个氯化物和一个烯酸酯(方案3，上)。如晶体结构(方案3C)所示，两个磷酸单元通过对称的强H键连接，并置形成一个双齿螯合位，用于锆金属中心。所得到的配合物表现出C2对称的手性球，通过烯酸酯形成激活二酮。在手性配合物的晶体结构和空间图(图3C,D)中，3,3 ' -五氟苯基对近平面烯醇酯的表面屏蔽作用得到了明显的体现。
分离得到的8a的紫外可见光谱显示，与母体4a相比，在410 nm处出现了新的吸收红移(方案3A)，在高浓度反应条件下，在440 nm处出现了进一步的红移(方案3B)。ZrCl4、CPA1和4a的原位混合溶液在稀释和高浓度时对8a的吸收几乎相同，表明8a是溶液中的主要活性物质。这些观察证实了手性烯酸锆的可见光响应性质。然后在可见光照射下检测8a和2a之间的化学计量反应，分离得到相应的对映选择性加合物5a，收率81%，ee 76%，与催化反应(方案3E)吻合较好。
如晶体结构(方案3C)所示，两个磷酸单元通过对称的强H键连接，并置形成一个双齿螯合位，用于锆金属中心。所得到的配合物表现出C2对称的手性球，通过烯酸酯形成激活二酮。在手性配合物的晶体结构和立体图(图3C,D)中，3,3 ' -五氟苯基对近平面烯醇酯的表面屏蔽作用得到了清楚的说明分离得到的8a的紫外可见光谱显示，与母体4a相比，在410 nm处出现了新的吸收红移(方案3A)，在高浓度反应条件下，在440 nm处出现了进一步的红移(方案3B)。ZrCl4、CPA1和4a的原位混合溶液在稀释和高浓度时对8a的吸收几乎相同，表明8a是溶液中的主要活性物质。这些观察证实了手性烯酸锆的可见光响应性质。然后在可见光照射下检测8a和2a之间的化学计量反应，分离得到相应的对映选择性加合物5a，收率81%，ee 76%，与催化反应(方案3E)吻合较好。
可见光激发的烯酸酯8b初始化了一系列[2 + 2]环加成和反醛醇反应。二酮底物(例如，1a)与锆优先螯合，然后释放产物并完成催化循环。8b中增强的离域解释了观察到的可见光吸收(方案3A,B)，因此在这种情况下可以避免使用外部可见光光敏剂。[2 + 2]光环加成更倾向于芳香烯醇酯结构，而不是像8b中那样贡献较少的脂肪烯醇酯共振结构。这就解释了观察到的区域选择性。对映体选择性是在[2 + 2]环加成步骤中确定的，其中C2 -手性袋在组装两个反应伙伴中起关键作用。在有利的过渡态TS-1中，芳香酮和烯烃之间的π−π相互作用被用来解释在二酮和烯烃上观察到的电子效应(表2 - 4)。在路易斯酸-手性磷酸催化中也发现了类似的π相互作用。
文章亮点：
作者在不添加任何外部光敏剂的情况下，利用手性磷酸锆在可见光下催化了不对称de Mayo反应。发现了一种二元ZrCl4 -手性磷酸催化剂，可促进二酮与烯酸锆形成有效的烯酸锆，作为可见光响应中间体，可在一系列二酮和烯烃之间进行区域和立体选择性的De Mayo反应，收率高，对映选择性高。
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