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对立体膦以其作为配体和催化剂的用途而闻名，在不对称催化领域发挥了重要作用。然而，催化不对称合成同时具有轴向手性和膦手性的手性配体仍然是一个重大的挑战。在这里，作者成功地展示了cu催化的不对称C-P结构，使用原位生成的二次膦和杂芳基氯。通过引入手性NHC配体和非手性二膦辅助配体，有效减轻了膦(III)类化合物的中毒作用，抑制了非对映选择性背景反应。当使用较少空间阻碍的仲膦时，该反应表现出优异的对映选择性，ee可达96%，非对映选择性可达14:1 dr。由于这种特殊的底物在铜催化中具有很强的中毒作用，因此对铜的催化性能提出了重大的挑战。
相关研究成果：Zhang Q W, Cui R, Zhang Y, et al. N‐Heterocyclic Carbene Enabled Copper Catalyzed Asymmetric Synthesis of Pyrimidinyl Phosphine with both Axial and P‐Stereogenicity[J]. Angewandte Chemie, e202412064. DOI:10.1002/ange.202412064
主要内容：
含磷化合物在医药化学、农业和不对称催化等领域有着广泛的应用。特别是，手性磷化合物作为有价值的催化配体在有机合成中起着至关重要的作用，使得它们在不对称催化中必不可少。具有轴向手性的磷化氢配体的引入，极大地扩展了手性磷化氢化合物的应用。在各种手性膦配体中，DIPAMP、BINAP、QUINAP、TangPhos等作为高效配体被广泛应用，并得到学术界和工业界的认可(图1A)。然而，同时具有轴向和p中心手性的配体，由于两种不同类型的手性的协同作用，可能表现出有良好的选择性，但是很少被开发出来。虽然催化合成方法已经发展到产生轴向手性膦配体，涉及不对称反应、C-P和C-C交叉偶联反应、C-H活化等，但同时具有轴向手性和膦手性的配体的合成方法有限。一般磷化氢(III)被引入作为起始原料和/或产品。2022年，作者开发了一种Ni(II)催化的对映收敛丙炔取代反应，合成了具有烯基轴向性和偏立体手性的烯基膦。Li等人报道了一个由Pd催化的炔和轴手性苯乙烯的加氢磷酸化反应具有p -立体中心。所得到的产物在过渡金属催化中表现出良好的活性和对映选择性，突出了这类配体的潜力。Li和Yu还开发了一种有趣的Pd催化的不对称C-P切割策略，在亚化学计量Cu存在下，提供高产量和对映体选择性的P(III)产物(图1B)。此外，涉及磷化氢(III)底物和/或产物的过渡金属催化一直是一个长期的挑战。
最常见的二次磷化氢起始材料通常有毒、易挥发且对空气敏感，在合成和净化方面面临重大挑战。因此，反应的结构多样性受到了高度限制。此外，试剂和产物都可以作为过渡金属的竞争配体，尽管它们具有亲核性更强、外消旋能势更低、易于实现高效动态动力学分辨的优点，但具有很强的中毒效应。膦(III)也可以通过配体交换取代过渡金属原有的手性配体，产生非手性自催化作用。通过配体和底物的设计，在解决这些挑战方面取得了重大进展(图1C)。3d过渡金属催化最近被发展为解决这些挑战的有希望的策略。其中，C-P的构建是在铜催化下用二次氧化膦完成的。然而，更具有挑战性的P(III)化合物的合成只能通过与体积较大的配体以及体积较大的二次膦起始材料进行1,4加成和亲核取代反应来实现。本文作者报道了作者使用手性非杂环碳(NHC)配体和辅助双膦配体在铜催化下构建体积较小的仲膦的不对称C-P结构的研究结果。(图1 d)。
图1。合成膦手性化合物的研究进展
选择二氯嘧啶1和原位生成的二次膦2作为模型底物。基于作者之前对镍催化的研究，作者对镍催化剂进行了广泛的筛选。不幸的是，作者的尝试没有成功。通过对多种金属催化剂的筛选，确定了一种新的Cu反应体系。作者最初使用二膦作为手性配体。然而，只有13%的ee才能获得最佳结果。这种现象可能是由于二次膦起始物质具有较强的配位能力而产生的非手性自催化作用。为了消除这种可能性，作者随后研究了NHC配体，它可能具有更强的配位能力(表1)，并且经常用于不对称催化和过渡金属催化的不对称反应。对各种NHC配体的筛选表明，NHC1在20% ee中提供所需产品3a的效果最好(条目1-5)。在较低的温度和较长的反应时间下进行反应可以提高产率(25% ee和66%产率，表6)。假设第二双齿配体可以阻碍试剂和产物与过渡金属的配位，从而最大限度地减少膦的中毒作用。第二配体的加入也被发现可以提高过渡金属催化反应的对映选择性。在作者看来，双膦配体的加入是有益的(条目7-9)。因此，在dppe (L2)存在的情况下，该反应在90%的ee、10:1的dr和33%的产率下得到了所需的产物(表8)。以CuCl为催化剂和增加碱量(2.5当量)可以进一步提高产率和ee。最终，作者确定了最佳条件为:CuCl (10 mol%)， NHC-1 (20 mol%)， L2 (12 mol%)和DBU(2.5等量)，底物1和2，在CH3CN (2 mL)中。在获得最佳反应条件后，对二次膦的底物范围进行了探索，如表2所示。所有叔膦产物在反应完成后用H2O2氧化，以便于分离和表征。最初，对苯乙基二次膦进行了测试。所得产物3b的ee值稍低(84%)，dr值高(10:1)。随后检查了仲膦的芳基。在o-、m-和对甲基膦的反应条件下，以58-94%的ee和45-74%的产率成功制得手性膦产品(3c-3e)。二次膦的电子性质对反应活性和对映选择性没有影响。含有其他取代基的底物，包括甲氧基和卤化物，适用于该方案，在80-94%的ee中提供产物3f-3l，尽管只具有中等的非对映选择性和产率。然后作者探索了氯化嘧啶的范围。在氯化嘧啶的芳基上具有不同取代基的底物可获得所需的产物3m-3r，具有较高的ee(77-96%)。此外，在嘧啶基团上具有取代基的萘嘧啶氯化物也是合格的底物，在83-96%的ee下提供所需的产物3s-3v。含有杂芳香基团的底物，包括苯并噻吩和异喹啉，已被证明与催化体系兼容，分别在91%和89%的ee, 16:1和2:1的dr下提供所需的产物3w和3x。其中，3x可作为quinap型配体，含atropisomer和P-stereogenic中心。对于其他芳基氯化物的公差，请参阅支持信息(SI)。
表1 反应条件的优化[a]
[a]反应条件:见SI。以P(O)(OMe)3为内标，用31P核磁共振法测定产物的产率和dr。[b] -30℃，[c] 2.5等DBU。[d] cul代替Cu(CH3CN)4PF6;括号内为孤立产量。
为了证明该策略的应用，进行了克级反应和产品衍生化(图2)。在3 mmol的规模上，产品3a的ee为87%，收率为75%，dr为3:1。磷化氢(III)产物可以作为过渡金属配合物或其他磷化氢衍生物的有价值的前体。在反应混合物中加入硫而不进行纯化，得到的硫化氢3a-S的ee为87%，产率为53%，dr为10:1。该产物可与[IrCp*Cl]2反应生成过渡金属配合物4a，其绝对构型明确为(Ra, Sp)。[14]有趣的是，该配体是用膦而不是双齿氮部分与Ir配合的。
表2 底物范围[a]
[a] 0.1 mmol标度，分离产率，ee用手性HPLC测定，dr用1H NMR测定。[b] 0.05 mmol鳞，分离得率。[c]取代基是2-吡啶基。
随后，作者进行了Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，成功合成了目标产物4b，其ee为87%，产率为76%(图2)。作者还进行了SNAr与各种亲核试剂的反应。因此，3a可以与各种O, S和N亲核试剂反应，在基本保持对映体选择性的同时，产生中高产量的产物(4c-4e)。在上述结果的基础上，作者进一步引入药物分子作为亲核试剂，得到杂环氧化膦衍生物。该基序已被证明可以克服上市药物Iruplinalkib对克里唑替尼的耐药性。因此，利用化合物3a进行最后阶段的功能化，该化合物包括沃替西汀、异丙基腺苷、度洛西汀和木呋喃糖。主要产物或非对映体(5a-5d)可以在中等产率下方便地分离(图2)。
基于以上结果，作者提出了以下反应机理。假设铜催化剂与NHC和DPPE配体一起引发中间体I的形成。随后，中间体I预计与仲膦进行配位，导致中间体II的形成。在引入碱基后，假定生成包含铜-磷化基团的中间体III和III'。处于快速平衡状态的中间体可以参与关键的亲核取代反应，最终生成所需的产物3。DFT计算表明，RC、rp -生成物对应的过渡态比SC、sp -生成物有利2.3千卡/mol，比RC、sp -生成物有利1.2千卡/mol，比SC、rp -生成物有利1.8千卡/mol。(图3)计算预测的产物ee和dr与实验结果吻合良好(见SI)。值得注意的是，在缺乏DPPE的情况下，中间体IV的形成被认为是主要的催化物质，可能导致对映选择性控制受损。(图4)因此，DPPE被认为是二膦的有利配体，从而增加了反应的对映选择性。
图2 衍生化:A.应用，B.晶体，C.衍生化。[a]再结晶后。
图3 DFT计算
图4 研究机理提出
结果与讨论
综上所述，铜催化的C-P结构是由NHC配体和仲非手性二膦配体完成的，可以耐受立体阻碍较小的仲膦，而仲膦已被观察到具有很强的中毒作用。该产物具有较高的对映选择性和中高dr，具有轴向手性和膦手性。此外，该产物还可与许多亲核试剂发生SNAr反应，用于药物的快速合成和后期衍生化。
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