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β-酮酸与无环酮亚胺的不对称加成反应提供了一种直接的方法来提供多功能的带有季中心的氨基化合物，但这种方法仍然是一个艰巨的挑战。在这里，作者描述了β-酮酸与无环α-亚芳基酰胺（作为无环酮亚胺的前体）的有效不对称催化脱羧曼尼希反应。通过将手性联萘磷酸 (CPA) 和简单的铜盐组合作为双催化剂，可以形成各种光学活性、无环和季碳的β-氨基酮，产率高达 95%，ee 高达 94%。详细的机理研究表明，单CPA 连接的铜和游离CPA 可作为协同催化剂来增强对映选择性。此外，通过曼尼希加合物的简单转化可以制备光学活性的β-氨基酸和β-氨基醇衍生物。
相关研究成果：Xiaodong Tang, Yang-Dong Hou, Xing-Fa Tan, Jing Nie, Chi Wai Cheung, and Jun-An Ma. Synergistic Catalytic Asymmetric Decarboxylative Mannich Reaction of β-Ketoacids with Acyclic α-Arylenamides. ACS Catalysis, 2024, 14, 9701−9707. DOI: 10.1021/acscatal.4c02238.
主要内容：
介绍：
自罗宾逊在1917年对β-酮酸和亚胺之间的脱羧曼尼希反应(DMR)进行了开创性的研究，这个领域出现了一些令人印象深刻的进展，而且很多β-酮酸的DMRs已成功地应用于天然产物和具有药用意义的化合物的合成。在过去的几十年里，不对称催化转化已经成为创造各种光学活性分子的重要而有力的工具。在这种情况下，β-酮酸催化环亚胺的不对称加成已经被广泛研究，以极好的对映选择性提供所需的β-氨基酮及其衍生物（图1a）。这些环亚胺的环结构，其中C=N键被限制在相应的几何结构中，这对反应成功似乎很重要。与此形成鲜明对比的是，β-酮酸与无环亚胺之间的不对称曼尼希反应的研究进展甚微。另一方面，无环酮胺通常空间体积较大，因此反应性较低，而与β-酮酸的不对称反应的立体化学则更难控制。迄今为止，这种潜在的有用的转变仍然是前所未有的。
酮基无环胺类化合物是一种容易获得且稳定的合成物，可以原位异构生成酮胺，酮胺与亲核物质进一步反应生成相应的季含碳胺衍生物。作者设想可以通过β-酮酸和无环α-芳烯酰胺在合适的手性催化剂下通过不对称DMR构建含无环季碳的β-氨基酮（图1c）。
图一|β-酮酸与亚胺和烯酰胺的催化不对称脱羧曼尼反应。(a) β-酮酸与环亚胺的DMR。(b)β-酮酸与无环亚胺的 DMR。(c) β-酮酸与烯酰胺的DMR。
结果和探究：
反应及优化：
首先，作者分别选择N-（1-苯基乙烯基）-乙酰胺（1a）和3-oxo-3-苯基丙酸（2a）作为α-芳基酰胺和β-酮酸的模型底物，以研究不对称DMR（表1）。在6mol %外消旋磷酸催化剂3a的存在下，α-芳基酰胺1a（1当量）在室温下与β-酮酸2a（1.2当量）在极性溶剂中缓慢反应，如乙醚、乙腈、四氢呋喃和二氯甲烷，以0 ~ 13%的产率（1 ~ 4）得到所需的产物5a。相比之下，当使用非极性溶剂甲苯时，5a的产率为16%（条目5）。然后测试手性双萘基磷酸(CPAs，(S)-3b至(S)-3g）（条目6−11）。使用空间上体积较大的CPA 3f可以生成5a，产率为85%，ee为19%（条目10）。基于CPAs和过渡金属的协同催化作用的启发，作者使用铜盐作为共催化剂来评估其在作者的反应方案中的效果。令人满意的是，使用5 mol % [Cu（MeCN）4]BF4（4a）与6 mol % CPA 3f联合使用，5a的产率相似（82%），同时ee显著增加到55%（条目12）。将反应温度降低到0°C，反应时间延长到72 h后，尽管产率降低到65%，但ee仍可进一步提高到79%（条目13）。值得注意的是，当加入5A分子筛时，该产品的产率分别为80%和78%的ee（条目14）。此外，作者发现ee值取决于α-芳基酰胺的酰胺部分的空间体积（条目14−16）。当α-芳基酰胺能容纳空间上体积更大的叔丁基（条目16）时，ee值可以显著提高到90%。随后，作者研究了本方案中Cu共催化剂的性质，发现几种Cu催化剂，如[Cu（MeCN）4]PF6（4b）、Cu（acac）2（4c）、Cu（OAc）2（4d）和CuTc（Tc：噻吩-2-羧酸盐，4e），也具有良好的产率，ee值同样高（条目17−20）。
表一|a，反应条件：1在氩气气氛下（1等，0.2 mmol)、2a（1.2等，0.24 mmol）、磷酸催化剂3（6 mol %）、铜催化剂4在溶剂（2 mL)中。b，独立产量。c，通过手性HPLC分析测定对映体过量（ee）。d, 加入5 A分子筛（120 mg）。
CPA和CuTc的协同效应：
当使用CuTc（4e）作为唯一的催化剂时，该反应只提供了微量的产物5a。然后，研究了CPA 3f与铜盐4e的摩尔比。基于3f和4e的1：1比例的反应仍然为5a，产率为75%，ee为91%（表2，条目1）。进一步增加CPA的负载并没有提高对映选择性，而产物产率降低，可能是由于β-酮酸在酸性条件下快速脱羧（表2，条目2−4）。为了研究CuTc和CPA之间的催化相互作用，研究了CPA对产物对映纯度的影响（表 2，条目5−10）。观察到负非线性效应，表明CuTc 4e和CPA 3f并不以1:1的摩尔比作用(图2)。作者推断CuTc可能与CPA 3f进行阴离子交换，生成单CPA连接的Cu络合物，剩下的CPA以协同方式共催化反应。
表二|a独立产量。b通过手性HPLC分析测定对映体过量（ee）。
图二|CuTc 4e和CPA 3f对不对称反应的非线性效应。横坐标表示CPA 3f的ee（%），纵坐标表示产品5的ee（%）。
为了进一步证明所提出的单CPA连接- Cu配合物在不对称DMR中作为导致非线性效应的活性催化剂，作者通过CPA (S)-3f与Ag2CO3反应，然后与CuCl进行金属交换，制备了手性CPA- Cu催化剂6（图3a）。当6应用于模型反应时，在没有CPA 3f的情况下，产物5a的产率为55%，ee为71%的ee（图3b）。值得注意的是，当使用6作为铜催化剂时，CPA的对映纯度对产物的对映纯度的影响几乎呈线性效应（图3b和图4）。此外，用CPA (R)-3f代替CPA (S)-3f也促进了反应，产率为70%，ee为18%，可能是由于(R)-3f与CPA- Cu催化剂6的手性不匹配，导致不对称诱导效率较差(图3c)。
图三|CPA-Cu配合物6的合成和CPA-Cu配合物6的对映选择性研究。(a)CPA-Cu配合物6的制备。(b)1c和2a在CPA-Cu配合物6存在下与（out）CPA 3f的反应。(c)CPA-CPA-Cu配合物6存在下的1c和2a与CPA (R)-3f的反应。
图四|CPA-Cu配合物6和CPA 3f不对称反应的线性效应。横坐标表示CPA 3f的ee（%），纵坐标表示乘积5的ee（%）。
底物范围：
作者应用优化后的条件（表1，条目20)，研究了N-（1-苯基乙烯）吡瓦酰胺（1c）与各种β-酮酸的反应（方案1：顶部）。含电子中性（5a）、富电子（5b、5d、5e）和缺电子（5f−5j）芳基的β-酮酸都能顺利反应，得到相应的光学活性β-氨基酮，产率良好（62−95%）且ee（90−94%）。β-酮酸芳基环上取代基的邻位、间位和对位对产物的ee没有影响(5b−5d, 5f−5h)。在该方案中也允许使用氟（5f−5h）、溴（5i）和氯（5j）等官能团。此外，该方案允许与含有萘（5k和5l）、噻吩（5m）、伯烷基（5n）和仲烷基（5o）的β-酮酸发生反应，使β-氨基酮的产率良好（62−76%）和一般高的ee（83−95%）。用1 mmol α-芳烯酰胺进行大规模合成也同样顺利，5e的收率为90%，ee为94%。产物5j可以作为结晶化合物分离出来，并通过x射线晶体学分析进一步表征了其结构。反应中形成的立体碳中心的绝对构型可以确定为S-构型。各种N-（1-芳基乙烯基）-吡戊酰胺也被发现适用于本方案（方案1：底部），给予β-氨基酮产品（5p−5v)具有高产率（65−87%），高ee（88−93%）。α-芳烯酰胺芳基上的供电子基团(Me (5p和5q))和吸电子基团(F (5s, 5t)， Cl (5u)和Br (5v))均能耐受。然而，具有萘基（5w）和噻吩基（5x）基团的烯酰胺反应产生的产物收率为70 ~ 72%，并且观察到ee值有轻微到显著的降低（62 ~84%)。此外，作者发现由丙苯酮衍生的(E)-或(Z)-烯酰胺不适合这种转化，在目前的反应条件下没有形成理想的产物5y。
方案一|a，反应条件：1（1等，0.2 mmol）、2（1.2等，0.24 mmol），CPA (S)-3f（6 mol %）、CuTc 4e（5mol%）、5A分子筛（120 mg）、甲苯（2 mL）、氩气气氛、0°C、72小时。b; 反应时间96小时。
合成转化：
β-氨基酮产物可以进一步转化为其他功能化合物（图5）。5e的酮基可被间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化成酯基，产率为94%，而ee未发生变化。5j的酮基团也可以被硼氢化钠（硼氢化钠）还原，定量形成β-氨基醇衍生物8a和8b，并以1：1的非对映体比例还原。此外，8a也可以获得晶体形式，其绝对构型可以通过x射线晶体学分析进一步确定。
图五|具有光学活性的β-氨基酮的合成转化。(a)Baeyer−Villiger氧化5e。(b)减少5j。
机理研究和提出的机制：
为了阐明这种不对称脱羧的曼尼奇反应的机理，作者进行了几个对照实验。在最佳反应条件下，β-酮酸2a与α-芳基酰胺1c反应得到β-氨基酮产物5a，产率为83%，ee为94%（表1，条目20）。与之形成鲜明对比的是，当省略CuTc 4e时，只检测到5a的痕迹（图6a）。同样，在没有CPA 3f的情况下，5a的产率仅为7%（图6b）。作者假设，基于CPA和铜盐的协同催化可以诱导高产率和高ee的产物。当使用苯乙酮代替β-酮酸时，在室温或0°C条件下均未发生反应（图6c）。结果表明，β-酮酸不对称加成前羧化为苯乙酮的可能性较小。在没有β-酮酸的情况下，α-芳基酰胺1c可以自我反应形成微量的二聚体产物5a’（图6d）。尽管5a的产率较低，但结果表明烯酰胺1c可以互变异构形成酮胺中间体1c，进一步与1c反应形成5a。此外，当烯酰胺的氮被甲基化时，没有形成产物（图6e），进一步说明烯酰胺的互变异构化是一个先决条件。作者还使用α-芳基酰胺1c-d1进行了氘标记实验，其中N−H基团被氘化（图6f）。在CPA 3a和Cu催化剂4a的存在下，氘标记的1c-d1在室温下反应得到氘化的β-氨基酮产物（5a-d），β-甲基∼63%，α-亚甲基∼11%（图6f和方案S1）。β-酮酸能互变异构生成3-羟基丙烯酸。为了探究自由基机理，在反应体系中加入3等量的丁基羟基甲苯或1,4-苯醌作为自由基陷阱（方案S2）。没有检测到含有底物的自由基捕获物，尽管产品产量较低。作者推测自由基反应机理不太可能继续进行。
图六|催化DMR的机理研究。(a)1c和2a在没有Cu催化剂的情况下的反应。(b)1c和2a在没有CPA时的反应。(c)1c与苯乙酮的反应。(d)1c在不含β-酮酸的情况下的反应。(e)n-甲基化烯酰胺与2a的反应。(f)氘化烯酰胺与2a的反应。
此外，还进行了1 H NMR分析来询问催化剂与反应底物之间的协同作用。当CPA-Cu 6与β-酮酸2a混合时，出现了一个为~5.5ppm的新的质子信号，这是由于β-酮酸2a烯醇化形成了烯醇C−H（见图S1）。此外，当CPA 3f与芳酰胺1c混合时，在~2.7和~2.4ppm形成了两个新的质子信号，可能是由于Z和e-酮互变异构体的形成（见图S2）。相比之下，CPA-Cu 6与芳酰胺1c混合物或CPA 3f与β-酮酸2a联合物均未观察到新的信号。基于这些实验结果和观察到的手性错配效应，作者假设CPA-Cu催化剂促进了β-酮酸转化为CPA-Cu-烯醇配合物（图7）。同时，手性磷酸催化剂促进烯酰胺互变异构生成氯胺酮，并通过氢键与生成的烯醇类相互作用，使烯醇和氯胺酮的距离更近。因此，烯醇的亲核攻击优先发生在酮咪胺中间体的Si面上，从而形成具有高效和优良的对映选择性的目标产物。在没有CPA的情况下，以CPA-Cu作为唯一催化剂，得到的酮胺在弱β-酮酸的催化下容易发生Z/E异构化，从而降低产物的对映选择性。不能排除另一种反应途径，即β-酮酸可能脱羧烯酸，然后亲核添加酮烯酸形成C−C键。
图七|提出了催化DMR的手性诱导模型。为了清晰起见，作者省略了CPA中苯基上的异丙基。
结论：
作者成功地开发了β-酮酸和无环α-芳来那酰胺之间的催化不对称脱羧曼尼奇反应。在手性双萘磷酸和非手性铜盐的催化下，可以合成一系列含碳的季碳β-氨基酮，具有良好的对映选择性。此外，β-氨基酮可以很容易地转化为其他功能化合物而不损失光学纯度。一些机理研究表明，CPA-Cu盐与手性磷酸具有协同催化作用。提出了一种手性诱导模型，为今后的反应发展提供了有用的见解。
1、用统计拟合的方法探究反应现象的相关性，并推断出反应的机理。
2、对催化剂协同催化的用量比值做出了细致的分析和探究。
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