【Inorganic Chemistry】具有对映异构单元的脯氨酸同手性金属-有机框架用于催化合成 β-内酰胺

文献摘要：合理设计了两个柔性脯氨酸单元和刚性间苯二甲酸酯单元的有机对映体配体，分别构建了四个同手性多孔金属-有机框架 （HMOFs），其中一对可以作为非均相催化剂催化氧化偶联反应构建 β-内酰胺衍生物，。

相关研究成果：Zhong-Xuan Xu, Yan-Xi Tan, Hong-Ru Fu, Juan Liu, and Jian Zhang Inorganic Chemistry 2014 53 (22), 12199-12204 . DOI:10.1021/ic501849g.

       目前同手性金属-有机骨架(HMOFs)由于其在对映选择性方面的潜在应用受到了极大的关注。合成 HMOFs 最有效的方法是选择对映异构体作为主要连接体，使其具有同手性框架。对映异构体的合理设计对于构建具有特殊功能的 HMOFs 非常重要。例如，对映异构体的配位方式不仅决定同手性环境，而且能控制骨架的稳定性和活性位点的生成。到目前为止，如何设计新的对映异构体，然后构建功能性 HMOFs 仍然是化学家面临的巨大挑战。

       天然氨基酸是形成 HMOFs 理想的对映异构体。然而，这些 HMOFs 的孔径总是受到氨基酸灵敏度的限制，而添加刚性辅助配体(如4,4′-联吡啶)来支撑 HMOFs 的多孔结构是一种有效的方法，另一种典型的方法是用合适的芳香化合物修饰氨基酸的官能团(- NH2或- COOH)。虽然很多研究集中在基于氨基酸衍生物的 HMOFs 的合成上，但是整合催化性能的大孔结构却很少被探索。

       受 HKUST-1 这个优异的 MOF 结构的启发，本文尝试通过添加一个脯氨酸基团将 HKUST-1 中的1,3,5-苯三羧酸配体修饰为对映异构体连接体(见方案1)。众所周知，脯氨酸及其衍生物是非常有前途的不对称有机合成催化剂，并且剩余的间苯二甲酸酯单元倾向于将桨轮型单元(例如Cu2(COO)4))连接到大型笼中，这是 MOFs 上非常成功的构建策略。这种对映异构脯氨酸单元和间苯二甲酸酯单元的结合为设计和构建具有大孔隙率和特异功能的 HMOFs 提供了一种新的可行方法。

       本论文中，成功合成了一对对映异构5-(2-carboxypyrrolidine-1-carbonyl) isophthalic acid(表示为(S)-H3PIA和(R)-H3PIA)(方案1))和两个对映异构体对 HMOFs，即[Cu3((S)-PIA)2(1,4-dioxane)(H2O)2]·2(1,4-dioxane)·H2O (L-1),

[Cu3((R)-PIA)2(1,4-dioxane)(H2O)2]·2(1,4-dioxane)·H2O(D-1),

[Cu4((S)-PIA)2.5(H2O)3]·x(guest) (L-2) and [Cu4((R)-PIA)2.5(H2O)3]·x(guest) (D-2)。所有的 HMOFs 都具有三维(3D)多孔结构，其中包含由对映异构体连接的桨轮形[Cu2(COO)4]单元，并且在这些同手性结构中存在大的笼状结构。

       L-2 化合物与 L-1 化合物中的不规则笼形结构不同，其突出的结构特征是在骨架中存在八面体笼形结构，类似桨轮 [Cu2(COO)4] 单元也是 L-2 结构中的主要无机构建模块(图2a)，而 (S)-PIA 配体可将他们连接起来。

       [Cu2(COO)4]单元是具有八面体笼的三维多孔框架(见图2b和2c)。每个八面体笼内径为7 Å，由12个 (S)-PIA 配体和 6 个 [Cu2(COO)4] 单元组成(见图2b)。值得注意的是，L-2 的不对称单元中有一个独立的 (S)-PIA 配体为 μ7-连接体 ，其酰基 O 原子与一个 [Cu2(COO)4] 单元键合，在拓扑结构中充当 4 -连接节点，相关的 [Cu2(COO)4] 单元成为 5 -连接节点。另一个独立的 (S)-PIA 配体和次级单元 [Cu2(COO)4] 分别是 3 -和 4 -连接节点。因此，L-2 的整个框架在拓扑上可以表示为一个四节 (3,4,5) 连接的网状结构，施莱夫利符号为(42.63.8)2(42.65.83)2(62.8)2(64.82)3(图2d)。

       考虑到这些结构中存在含 Lewis 酸位点的 [Cu2(CO2)4] 单元和手性环境，于是进一步研究了这些化合物的催化性能。本文感兴趣的是催化氧化酚酰胺衍生物的碳−碳键合成 β-内酰胺。β-内酰胺不仅存在具有生物活性的天然产物中，而且还被纳入许多药物成分中，如青霉素类等，创造一些含有 β-内酰胺单元的新型化合物对于细菌耐药性的解决是非常重要的。虽然一些均相催化方法已经成功地应用于 β-内酰胺的构建，但是多相催化方法至今仍然探索得很少。

       由于 β-内酰胺合成过程中碳-碳键的形成在很大程度上取决于合适的氧化剂和溶剂，因此使用几种氧化剂(如叔丁基过氧化氢(TBHP)、H2O2 和碘苯二乙酸(IBD))和溶剂(表2)来测试两者对同手性化合物的催化能力。

       本文最初的研究是从化合物 8a 的反应开始的。结果表明，使用 H2O2 或 TBHP 作为氧化剂在各种溶剂中均未发生反应。幸运的是，在室温下 IBD 在乙醇中催化反应是有效的(表2，项1)，得到产物 9a 的产率中等，但在其他溶剂(丙酮、甲醇、二氧六环和二氯甲烷(DCM))中仍然失败;见表2，条目2 - 5)。当反应在较低或较高的温度下进行时(见表2，条目6和7)，提高产率也是失败的。为了证明该催化体系的非均相性，将化合物 L-1在乙醇中搅拌 3 小时，然后将反应底物(8a)过滤去除，再将氧化剂 IBD 加入滤液中，室温搅拌 3h。最后通过薄层色谱(TLC)只检测到微量的 9a。(见表2，条目8)。

       化合物 L-1 经过滤回收，用乙醇洗涤后，可用于后续的测试。4 个循环后，L-1 的催化活性略有下降;同时，通过 PXRD 测定，其结晶度始终保持不变。观察此结果，我们在相同的反应条件下进一步筛选了含有 [Cu2(CO2)4] 单元的 L-2 和 HKUST-1。然而，两者都不能有效催化该反应(见表2，条目10和11)。这些结果可能与结构中 [Cu2(CO2)4] 单元可能产生 Lewis 酸位点有关。对于 L-1 (或 D-1)， [Cu2(CO2)4] 单元与 1,4-二戊烷之间的弱键使其产生用于催化的 Cu(II) 位点。

在上述结果的基础上，优化此条件，用大范围取代的酚酰胺对该反应的通用性进行了测试。对于催化剂 L-1，该反应对多种官能团具有广泛的耐受性(见表3，化合物8b−8l)。我们发现，酚酰胺的 R2   基团对反应有显著的影响，对于烷氧基或烷基，酚酰胺只能在标准反应条件下以中等产率产生相应的产物(见表3，化合物8b−8e)。当 R2 基团为苯或 4-甲基苯时，反应性能非常高效，产率均在 75% 以上(见表3,8f−8l)。然而，苯环上具有强吸电子硝基的酚酰胺只有微量的产物(见表3，化合物7m−7n)。R2  基团的筛选表明各种取代基，如苄基、对甲基苄基、对硝基苄基、 2-亚甲基萘等，都适合于 C−C 键偶联反应。

       此外，经过重结晶，化合物 8g、8i、8j 和 8l 成功得到了晶体，并通过单晶 x 射线衍射表征了它们的 β-内酰胺结构。由于大、小试剂表现出相似的反应活性，所有这些催化过程都是在催化剂 L-1 表面进行的。

       综上所述，本文合理设计了两种柔性脯氨酸单元和刚性间苯二甲酸酯单元的对映异构有机配体 ((S)-H3PIA 和 (R)-H3PIA)，并分别用于构建四种同手性多孔MOFs (L-1和D-1, L-2和D-2)。其中，L-1 和 D-1 可作为 C−C 氧化偶联反应的多相催化剂，值得注意的是，这是第一个在多孔 MOFs 存在下的条件下将 C−C 氧化的过程。

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