【Angew】用于分子识别的共价有机笼的通用和模块化合成

文献摘要：基于配位和动态共价化学的笼型结构具有制备简便、效率较高，但稳定性差的特点，一般涉及片段偶联和多步反应并具有化学稳定的有机笼相对较难合成。在这里，本文提供了一个通用和模块化的策略，以定制不同的骨架和尺寸的共价有机笼。首先，将一个骨架模块(S)与三个扩展模块(E)和三个反应模块(R)通过一步或两步偶联连接，得到具有三个反应位点的三角形单体。然后对多聚甲醛单体和连接模块使用一锅法进行傅-克反应，得到所设计的有机笼。笼的成形可以通过单体块进行几何结构的调节。单体的 S-E-R 角是至关重要的；只有 120° （ 2,4-二甲氧基苯为反应模块）或 60° （2,5-二甲氧基苯为反应模块）的 S-E-R 角才能成功得到笼型结构。通过对三个模块的合理设计，构建了一系列有机笼。此外，主客体作用表明，一些笼型化合物可以在极性溶剂中通过与疏溶剂相互作用强封装中性芳香二亚胺客体，其结合常数最高为（2.58±0.18）×105 M-1。

相关研究成果：X. Zhao， H. Cui， L. Guo， B. Li， J. Li， X. Jia， C. Li， Angew. Chem. Int. Ed. 2024， 63， e202411613.  DOI:10.1002/anie.202411613.

       离散型笼状化合物具有典型的三维结构和形状持久的空腔，这引起了化学家们的极大兴趣，并在主客体识别、吸附/分离、催化、和药物传递等方面得到了广泛的应用。氢键和配位键等非共价相互作用为笼型结构的研究提供了新的思路。此外，动态共价化学（DCC）因其可逆性和动态特性提供了自我纠正能力，已被证明是高效生产有机笼的有力工具。这些自组装笼的结构或化学稳定性相对较差，使用不可逆共价键连接的有机笼正好可以解决这些缺点，因此近年来受到了极大的关注。但是它们的合成通常涉及片段偶联途径和多步反应，导致环闭合率低。因此，开发一种通用的、高效的共价有机笼合成策略至关重要。

       为了实现有机笼的通用合成，高效的环化反应是至关重要的。一种理想的方法是具有笼形过程的可逆性和最终产物的高稳定性。傅-克反应是令人满意的，因为具有以下两个特点：1)反应是可逆的，通过自补偿效应可以得到热力学稳定的产物，保证了合成效率；2)除去催化剂后形成的 C - C σ 键具有极强的惰性，保证了产物的稳定性。本文之前的工作已经证明了傅-克缩合在生成功能大环的有效性，称为联苯[n]芳烃。本文继续探究有机笼是否可以通过对三角形单体合理而巧妙的设计来定制合成。

       本文报告了一种通用的模块化策略，通过组装四种类型的模块来定制骨架和空腔尺寸的共价有机笼（方案1a）。首先，将二甲氧基苯基的一个骨架模块(S)与三个扩展模块(E)和三个反应模块(R)通过一步或两步的铃木反应偶联连接，得到具有三个反应位点的三角形单体。然后采用单体与多聚甲醛（连接模块）之间的傅-克反应生成有机笼。已成功构造了不同腔体大小、功能及电化学性质的有机笼（方案1b）。另外，含有苯基和三嗪骨架的笼 1和笼 2受体与中性芳香族二酰亚胺的结合作用最高，结合常数可达 105 M-1.

       本文首先尝试了 S1、E1 和 R1 三个模块（方案1b）产生的 S-E-R 180° 角的 M0 单体，但该单体均形成聚合物，多次尝试均未得到笼状产物。当以 E2 取代 E1，S-E-R 之间夹角为 120° 的单体（M1）时，在 BF3·Et2O 的催化下成功合成了一个二聚体笼 1，未见四聚体或其他较大的笼。在缩合过程中，存在一些无环低聚物和聚合物的副产物。这个结果是合理的：M0与亚甲基桥的 Ph - CH2 - Ph 成角不能生成笼；相比之下，M1 单体包含三个角度合适的悬臂，使得 3D 笼的合成更容易、更高效。

        在这一积极的结果的启发下，继续系统地探索反应条件，以更深入地了解温度、催化剂、溶剂和反应时间的影响。在最优条件下，大多数 Lewis 酸对 AlCl3 的收率为 12%，对 FeCl3 的收率为 7.5%，对 BF3·Et2O 的收率为 39%，对三氟甲烷磺酸（TfOH）的收率为 13%，其中 BF3·Et2O 是最佳催化剂。催化剂用量和温度对产率和反应速率有显著影响：增加催化剂用量（16→32%）或温度(25→40°C)加速反应时间(35→3分钟还是35分钟→13分钟)，但降低了产量(39→27% 或 39→15%)。值得注意的是，反应进行得太快，就会出现难以控制的现象，产生大量的聚合物。降低催化剂用量（16% → 8%）或温度（25.→0℃）均可缩短反应时间（35 min→16h 或 35 min→4h ）和降低产量(39→24% 或 39→18%)，这是由于延长反应时间会导致更多的无环低聚物和聚合物的副产物的产生。此外， 1,2-二氯乙烷（DCE）为最佳溶剂。二氯甲烷（DCM）、氯仿（CHCl3）、1,1′、2,2′-三氯乙烯（TCE）和乙腈（CH3CN）也可用做溶剂，收率分别为 17%、25%、16% 和 13%。因此，获得笼型结构的最佳反应条件为： BF3·Et2O 为催化剂，DCE 为溶剂，温度为 25℃，进行反应。

       有机笼的模块化合成应通过单体中 S 模块和 E 模块的切换实现通用性。此外，这些单体的合成非常方便，只需要从市售试剂中偶联一到两步。当 2,4-二甲氧基苯基（R1）和苯基（S1）分别作为 R 模块和 S 模块时，将萘基和联苯（E3-E5）的 E 模块以 S - E - R 之间的120° 交角改变，得到三种结构多样的二聚体笼（笼3-5），收率在 21%-26% 之间（方案1b）。 E4 和 E5 具有相同的 E 模块，但S1 和 R1 之间的连接方式不同，可以产生笼4 和笼 5。用缺电子三嗪（S2）取代 S1 的中心骨架，得到了笼 2，表明这种模块化合成可以调节笼的电化学性质。此外，通过将 R 模由 2,4-二甲氧基苯基（R1）更改为 2,5-二甲氧基苯基（R2），形成笼的 120° 交角规则不再适用，这是因为连接位点位于 4 和4 ' ，即对位。例如，S1 + E4 + R2 或 S1+ E5 + R2 作为单体的组合，没有获得笼状化合物。相反，使用 S-E-R 之间 60° 交角较小的 E6 代替 E4 和 E5, 6 号笼的产量为 25%。溴丙氧基取代的 M7 不影响与多聚甲醛的缩合，生成笼 7 。通过 1H NMR ， 13C NMR 和高分辨率质谱（HRMS）技术对笼及其单体或合成中间体进行了详细的表征。这些结果证明了这种模块化策略的多功能性，并验证了笼的骨架、延伸臂和尺寸的可定制性。

       这种共价有机笼的通用合成方法具有以下两个优点：1)模块化和可定制性：每个笼状结构由 S 模块、 E 模块、 R 模块和连接模块四种类型的模块产生，通过这些模块的合理组装，可以定制笼的功能骨架和腔体尺寸；2)制备简便：与传统合成化学稳定的有机笼需要片段偶联和多步反应相比，本文的笼状结构只需要简单的一锅缩合，利用容易得到的单体就可以得到。本文对有机笼的合成策略具有自组装笼状结构的简单性和结构多样性，同时具有共价有机笼的稳定性。

      本文继续探索了合成的笼的固态结构。通过在四氢呋喃（THF）或二氧六环中缓慢蒸发生长，获得了符合 x 晶体结构的笼 1和笼 2 两个单晶）。单晶结构证明它们是由两个单体的亚甲基桥连接的二聚体。笼 1 具有 C3 对称的风车状拓扑结构，因为将 C3 对称轴旋转 120° 即可获得相同的结构（图1a）。笼 1 具有三个相同的孔洞，尺寸为 11.2 Å×8.5 Å，中心空腔尺寸为 8.5 Å×14.9 Å（ 图1a）。笼 1 是外消旋的，有一对对映异构体。每个笼形分子与三个相邻的对映体相互作用，形成一个由面对面 π·-·π 堆叠相互作用驱动的超分子四聚体，其中一个是中央骨架的外壁结合，另外两个是反应模块的外腔包裹（图1b）。组装的超分子四聚体堆积形成两层二维结构。在笼 2 的晶体结构中，俯视可以观察到三角形构象，边长为 13.3 Å×15.0 Å×15.6 Å。与笼 1 不同的是，笼 2 空腔高度被压缩到 3.6 Å，这是由于两个三苯基三嗪之间存在多个偏移 π-π 堆叠相互作用，距离为 3.9-4.7 Å （图1c）。三个正交的二甲氧基苯基指向笼的同一孔洞，这也与笼 1 是不同的。这些结果表明，笼具有灵活性和适应性。笼 2 也是外消旋的。这两个对映异构体通过 C H…O/π 相互作用组装成二维固态超分子聚合物（图1d）。虽然没有得到其他笼状的单晶，但通过分子力学模拟对其结构进行了几何优化。值得注意的是，相同的联苯 E 模块具有不同的取代位置，可以产生不同拓扑结构和空腔大小的笼。

      X 射线衍射分析进一步证实了包含物的形成。采用溶剂扩散法成功地获得了两个符合 x 射线晶体学的主客体晶体 G1@Cage 1 和 G2@Cage 1。单晶结构显示 G1@Cage 1 和 G2@Cage 1 分别在三斜的 P-1 和单斜的 P21 /c 空间群中结晶，形成 1:1 的主客体配合物（图4）。笼 1 通过面对面的 π··π 相互作用和 C·H··O 相互作用将G1 和 G2 的骨骼封装在三维腔内，，而客体分子一端的烷基链暴露在空腔外部，并且注意到三种晶体结构（单个笼 1 和两个主客体配合物）中笼 1 的构象彼此不同。反应模块与延伸模块平面的亚甲基角和二面角不同，说明笼体是柔性的，与刚性笼相比，这种柔性笼的构象适应性有利于通过微小的构象调整来诱导拟合具有高结合常数的客体。

       总之，本文开发了一种具有不同骨架和尺寸的共价有机笼的通用和模块化合成策略。利用市售试剂，只需两到三步合成：首先，一个 S 模块、三个 E 模块和三个 R 模块通过简单的一步或两步铃木反应偶联连接；其次，得到具有三个反应位点的单体，在 Lewis 酸的催化下，通过傅-克烷基化反应多聚甲醛，得到三维笼；最终构建了一系列可定制的有机笼。晶体和优化结构分析表明，这些笼是二聚体，具有可调节的结构和尺寸。在极性溶剂中，笼对中性和缺电子芳香族二亚胺表现出良好的结合能力，在 DMSO 中，笼 2 和 G4 的 Ka 值最高，为（2.58±0.18）×105 M-1。

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