【Prof. Dr. J. Lloret-Fillol Angew】利用二氧化碳作为一氧化碳替代物的电催化级联反应合成酮类化合物

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通过使用安全的CO来源进行羰基化反应构建羰基化合物仍然是合成化学家面临的一个长期挑战。在此，作者提出了一种催化剂级联方案，其中CO₂作为羰基化反应中苄基氯的CO替代物。作者的方法基于两个共存催化循环之间的协同作用：由[Fe(TPP)Cl]（TPP=美索四苯基卟啉）促进的CO₂还原为CO的电还原循环，以及由[Ni(bpy)Br₂]（2,2'-联吡啶）催化的电化学羰基化循环。作为概念验证，该方案允许在未分隔的电池中以良好至优异的产率合成对称酮，并且使用非牺牲电极。该反应可以直接放大至克级规模，并在10%的CO₂浓度下有效进行，展示了其稳健性。作者基于循环伏安法、红外光谱电化学和密度泛函理论计算的机理研究表明，两个催化剂之间存在协同效应。由CO₂还原产生的CO在形成[Ni(bpy)(CO)₂]中起关键作用，该中间体被认为是羰基化步骤中负责C-C键形成的催化中间体。

相关研究成果：A. M. Sheta, S. Fernández, C. Liu, G. C. Dubed-Bandomo, J. Lloret-Fillol, Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202403674. DOI:10.1002/anie.202403674.

主要内容：

羰基化反应在工业中广泛用于合成含羰基化合物。目前，大多数羰基化技术涉及使用一氧化碳，通常在高温高压下进行以驱动羰基化反应。由于一氧化碳是一种高度毒性和易燃的气体，这促使研究人员探索其他合成途径，例如使用金属羰基配合物或有机一氧化碳替代物，如氯乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和氯仿等。在这一背景下，二氧化碳被认为是羰基化反应的潜在一氧化碳前体，因为其易于获得、成本低廉且更易于处理。然而，二氧化碳必须在热氢化条件下或通过双电子/双质子转移过程催化还原为一氧化碳。此外，电化学是促进羰基化反应的一种有效工具。在这方面，从电催化二氧化碳还原反应中生成一氧化碳是一种有前景的方法。已有多种基于过渡金属的分子配合物和材料被报道为高活性和选择性的电催化剂，用于将二氧化碳还原为一氧化碳。在分子电催化剂中，铁卟啉被认为是一些在有机溶剂中将二氧化碳还原为一氧化碳的最活跃和选择性的分子电催化剂，正如Savéant及其同事所示。

尽管将二氧化碳（CO₂）作为一氧化碳（CO）替代物在羰基化反应中具有潜在的好处，但由于其在电化学条件下生成羧化产物的固有反应性，成功应用的相关方法寥寥无几。为了克服这些挑战，Périchon及其合作团队开发了一种开创性的分步电化学/化学方法，利用CO₂进行酮的计量合成（见方案1）。在这项工作中，活性[Ni(bpy)(CO)₂]物种通过在CO₂存在下对[Ni(bpy)(Br)₂]（1Ni）进行电解而原位生成于阴极（见方案1，上部）。在随后的步骤中，红氧化还原电位被关闭，气氛被氩气替换，底物被添加到[Ni(bpy)(CO)₂]溶液中，从而计量性地生成相应的对称酮。通过使用CO气体和金属羰基前体作为CO来源，实现了该反应的催化版本。最近，Skrydstrup、Daasbjerg及其合作团队开发了一系列经典的Pd催化羰基化反应，利用在分隔室中从CO₂还原反应（CO₂RR）生成的CO，其中铁卟啉[Fe(TPP)Cl]作为电催化剂，溶剂为DMF电解液（见方案1，中部）。在常压下进一步探讨了在单独腔室中从CO₂电还原生成CO的想法，但也在高压条件下进行了挑战性的研究。在这方面，有两项开创性的贡献值得强调。T. Cantat、M. Fontecave及其合作团队在一个高压电解池中使用双金属ZnAg催化剂在阴极上将CO₂还原为CO，其中丙烯氧化物在高压CO下通过热催化进行羰基化。此外，Miller、Liu、Wang及其合作团队报告了通过乙烯羰基化合成聚酮的Pd催化反应，采用多腔高压电化学反应器。在该案例中，Pd阴极被用作CO₂到CO还原的电催化剂。

据作者所知，文献中尚缺乏一种单隔室的全电化学级联方案，其中二氧化碳还原为一氧化碳的催化循环与电催化有机金属羰基化相结合。尽管这种方法有潜力提供若干优势，例如实验设置简单和合成流程直接，但由于需要在单个隔室中匹配两个或多个电催化循环的动力学，这也使得该方法面临很大的挑战，而这在电催化和电合成领域仍然是一个难题。

作为概念验证，本文探讨了直接使用二氧化碳作为一氧化碳替代物在苄基氯化物的羰基化反应中的应用，采用了两种不同的丰富金属电催化剂的协同组合：成熟的二氧化碳还原电催化剂四苯基卟啉铁(III)氯化物（FeTPPCl）和[Ni(bpy)Br₂]（1Ni）作为潜在的羰基化前催化剂。这种方法能够在一个反应器中，以未隔开的电池和非牺牲电极从良好到优异的产率合成对称酮。然而，使用牺牲电子供体是必要的。该反应通过电化学级联机制进行，其中二氧化碳还原和羰基化电催化循环协同作用，正如观察到的反应活性和机理研究所示。

方案 1. 电化学方法将二氧化碳用作羰基源

作者选择氯苄（1a）作为模型底物以启动研究。在对反应条件进行预筛选后，使用FeTPPCl（2 mol%）从二氧化碳电还原原位生成一氧化碳，并以1Ni（5 mol%）作为羰基化催化剂，使用Fe/Ni（合金-64/36）作为牺牲阳极（见表1，条目2），获得了49%产率的对称酮2a。此外，还获得了苯乙酸（4a）、二苄（3a）和甲苯（5a）。用碳电极替代牺牲阳极同样产生了等效产率的2a。然而，添加三乙胺（TEA）作为电子和质子源则导致氯苄的完全转化，并获得90%的2a（见表1，条目1–3）。

空白实验表明，当反应在没有氧化还原电位或1Ni的条件下进行时，未形成酮2a。然而，在缺乏1Ni的情况下，获得了甲苯（5 a）和苯乙酸（4 a）（见表1，条目4）。获得虚量定量羰基化产率所需的最小1Ni量为5摩尔%。低于5摩尔%的1Ni会增加羧化和甲苯的产物（见表1，条目5）。另一方面，增加1Ni的用量至10%可获得90%的酮产率（见表1，条目6）。有趣的是，在缺乏FeTPPCl的情况下，酮的产率较低（16%），无论1Ni的比例如何增加（在15% 1Ni时，产率为27%，见表1，条目7和8）。尽管这表明1Ni可以催化CO₂还原为CO及羰基化反应，但当1Ni是唯一催化剂时，选择性仍然是一个问题。在这种情况下，羰基化反应（27%）与不使用CO的平行反应催化过程并存，如羧化（14%）和脱卤反应（40%）。相应地，将CO₂气氛替换为CO也能获得2a，但产率较低（69%）（见表1，条目12）。然而，最佳性能是在双催化体系1Ni / FeTPPCl下获得的。 然而，FeTPPCl的比例应适当调整。如预期的那样，低于最佳比例的FeTPPCl会对产率产生不利影响。较高的FeTPPCl比例同样会产生不利影响，这表明FeTPPCl不仅仅是将CO₂电还原为CO（见表1，条目9、10和11），而是形成的低价铁卟啉可能会与BnCl反应，如之前观察到的那样（见下文进一步讨论）。

表1：苄基氯羰基化反应的优化

当反应在没有二氧化碳气氛的条件下进行时，获得了3%的2a。尽管数量较少，但可以推测DMF可能是二氧化碳的替代物。然而，实验中用乙腈替代DMF作为溶剂在二氧化碳气氛下进行时，获得了良好的酮产率，但如果反应在氩气气氛下进行，则未检测到2a，进一步强化了二氧化碳作为一氧化碳替代物的作用。此外，通过对苄基氯进行¹³C标记研究，使用¹³CO₂确认了2a中的羰基来源，结果形成了2a（¹³C）（见方案2）。这些实验支持了二氧化碳作为所形成酮中一氧化碳来源的观点。

方案2. ¹³C标记。标准条件：1a（63毫克，0.5毫摩尔），¹³CO₂（1个大气压），泡沫镍作为阴极，石墨碳作为阳极，[TBA]BF₄（0.03 M），TEA（2.0当量），DMF（5毫升），1Ni（5摩尔%），FeTPPCl（2摩尔%），单室电池，室温下电流为100毫安，持续3小时。Electrasyn 2.0。

然后，作者评估了二氧化碳还原为一氧化碳催化剂的普适性。作者测试了其他一些著名的催化剂，如二价钴酞菁（CoPc）、(fac-Mn(bpy)(CO)₃Br)、([Ni(cyclam)](PF₆)₂)以及银纳米颗粒（Ag-NP）。在作者的标准条件下，CoPc、Ag-NP和[Ni(cyclam)](PF₆)₂仅产生了中等的酮类产率，而fac-Mn(bpy)(CO)₃Br则未检测到任何酮类产物（见表2）。

在优化条件确定后，作者考察了苄基氯衍生物的反应范围，获得了中等至高产率的羰基化产物。含有电子供给基团的底物产生了高产率的酮类化合物（表3，化合物2a、2b、2c、2d、2e及2h），而含有电子吸引基团的底物则产生了中等或低产率（表3，化合物2f、2g、2i及2j）。含有甲氧基的底物显示出阳极氧化，生成相应的醛和醇，增加牺牲电子供体（10等摩尔的TEA）解决了这一问题。

此外，通过采用更大尺寸的反应池（电极表面积增加4倍）并实施了一个来自储槽的循环系统，反应规模扩大至克级。该装置使作者能够将来自含有15 mmol BnCl的储槽的150 mL反应液转化为1.1 g酮类化合物（产率为70%），展示了作者方法的可扩展性（。

表2：CO₂还原催化剂的范围

表3：电羰基化反应的评估底物

为了探讨作者电化学级联反应降低二氧化碳浓度的能力，作者研究了在10%二氧化碳浓度下酮类化合物形成的潜力，结果显示酮类化合物的产率达到88%，略低于在100%二氧化碳浓度下获得的90%产率。这一结果突显了作者方法在稀释二氧化碳源方面的稳健性，这可能有助于利用低浓度二氧化碳源。

苄基氯的表现显著优于苄基溴，这可以根据先前的研究进行合理解释，研究表明苄基自由基可以通过电极直接生成，从而产生同耦合产物。作者还发现脂肪族底物并未形成酮。另一方面，合成不对称酮的尝试强调了两种底物反应动力学匹配的必要性，以促进羰基化反应，避免交叉耦合产物的形成。

图1. 二氧化碳的电化学还原及苄基氯的羰基化反应。CO、酮类化合物2a的产率及底物的消耗情况。

图2. 在无水TBABF₄/DMF (0.1 M)溶液中，FeTPPCl (1 mM)和1Ni (1 mM)的循环伏安图，扫描速率为0.1 V·s⁻¹，使用玻璃碳工作电极（直径=0.3 cm）、银伪参比电极（银线浸入TBABF₄-DMF 0.1 M中）和铂线对电极。在氩气氛下（黑色），添加BnCl（1当量）（蓝色），以及在二氧化碳氛下（红色）添加BnCl（1当量）（绿色）。

为了阐明反应机制，作者首先研究了反应的演变。有趣的是，作者观察到在反应的前30分钟内，BnCl的消耗和酮的形成与CO的检测是一致的。作者推测生成的CO直接参与了羰基化反应（图1），并且仅在反应速率因底物浓度降低而减缓后才开始积累。

随后，作者在氩气和二氧化碳气氛下对两种催化剂进行了循环伏安法（CV）实验，并在有无BnCl的情况下进行了测试（见图2）。在氩气气氛下，FeTPPCl的CV（图2，上）显示了Fe^III/II、Fe^II/I和形式上的Fe^I/0分别在0.7 V、1.5 V和2.1 V（相对于Fc^+/0）的单一还原事件。在二氧化碳气氛下，观察到了在形式Fe^I/0氧化还原波处的著名催化二氧化碳还原反应，如之前所报道的那样。在氩气下，还观察到了Fe^I/0氧化还原波与BnCl（1当量）反应的结果，这被归因于通过S_N²反应形成Fe^IITPP-烷基中间体。Macmillan及其合作者最近也提出，形成有机金属Fe^IITPP-Bn物种在光催化S_N²反应中是关键。进一步的电化学还原在2.2 V（相对于Fc^+/0）处触发了催化波。

催化波可以通过一系列事件进行解释，首先是对(Fe^IITPP-Bn)进行单电子还原，生成(Fe^I TPP-Bn)，随后可能发生以下两种过程：i) 解离过程形成苄基自由基和Fe⁰，重新参与BnCl的活化。然后，苄基自由基应通过电极被还原。ii) 金属-碳异裂键的断裂，形成苄基阴离子和形式上的Fe^ITPP。对Fe^ITPP进行单电子还原可恢复形式上的Fe⁰TPP，这是与BnCl反应的初始物种。根据文献，作者推测主要机制是通过(ii)进行的。

有趣的是，在CO₂和BnCl存在的情况下，Fe^I/0的还原波与在氩气下观察到的波形相似，但强度略高。后续的催化波也表现出相同的情况。先前的研究表明，Fe^IITPP-Bn物种中的铁碳键插入CO和CO₂的可能性较小。因此，FeTPPCl的作用可能是双重的；即通过Fe^IITPP-Bn物种催化CO₂还原为CO以及激活BnCl，促进苄基阴离子的形成。

1Ni在氩气下的循环伏安图（图2，底部）显示出在1.6 V vs Fc^+/0的复杂氧还原事件，这一现象之前被归因于Ni^II还原为Ni^I，随后发生不均匀化过程（Ni^I转化为Ni⁰和Ni^II），这一过程在许多为1Ni提出的催化循环中较为常见。较低氧还原电位（2.4 V vs Fc^+/0）处的氧还原事件对应于剩余Ni^I还原为Ni⁰。在二氧化碳环境下，形成了[Nibpy(CO)₂]，这一点之前已有提出。此后，添加BnCl对循环伏安图的影响不大，特别是在二氧化碳环境下，与FeTPPCl相比，该事件的强度明显较低，而FeTPPCl的强度则显著增加。

图3. 在CO₂气氛下，[Ni(bpy)Br₂] (1Ni) (6 mM) 在DMF/TBAPF6 (0.2 M)中的红外光谱-电化学光谱（IR-SEC）(A)。图形表示Abs-Abs0与波数（cm⁻¹）的差分谱。OTTLLE电池的工作电极（WE）、对电极（CE）和参比电极（RE）分别为铂（Pt）、铂（Pt）和银（Ag）。从上到下，A) +BnCl (60 mM)，A) +FeTPPCl (2.4 mM)以及A) +BnCl (60 mM)，+FeTPPCl (2.4 mM)。

作者随后研究了[Ni(bpy)Br₂]与CO₂的反应，采用红外光谱电化学（IR-SEC，见图3），遵循以往的研究但在作者的催化反应条件下进行。在Ni^II/I波段（约1.2 V）期间，首次还原过程中出现了多个红外带。1974 cm⁻¹和1897 cm⁻¹处的最显著峰值随着电位的变化而增加，表明它们属于同一物种。在CO气氛下的实验中也观察到了这两个峰，这表明Ni-羰基物种的形成。这些红外特征与[Ni(bpy)(CO)₂]的形成一致，并与之前报道的在固态下分离的[Ni(bpy)(CO)₂]的数据相匹配。当施加电位扫到约2.0 V时，发生了显著变化。虽然分配给[Ni(bpy)(CO)₂]的峰值减小，但在较低能量（约1960 cm⁻¹）处出现了新的宽信号，这与进一步还原的Ni-CO物种的形成一致。例如，DFT计算的还原[Ni(bpy)(CO)₂]的红外光谱显示在1955 cm⁻¹和1868 cm⁻¹处有两个振动。2040 cm⁻¹处的新宽带被分配给[Ni(CO)₄]。因此，在过于负的电位下，电极表面附近高浓度的CO积累导致bpy配体的解离。然而，从1a及Ni⁰源如[Ni(COD)₂]出发的电合成实验在CO气氛下并未产生相应的羰基化产物（2a）。相反，观察到了甲苯，表明[Ni(CO)₄]并不是羰基化过程中的活性中间体。

然后，BnCl的存在显著改变了SEC实验中的物种分布（图3）。除了形成[Ni(bpy)(CO)₂]之外，在1870 cm⁻¹处出现了新的肩峰（蓝色曲线），并且在更还原的氧化还原电位下（红色曲线）增强。这些新的强峰可能对应于在[Ni(bpy)(CO)₂]激活BnCl后形成的镍烷基中间体的羰基振动。同时，BnCl的存在避免了之前分配给[Ni(CO)₄]的峰的形成。

在FeTTPCl存在下的IR-SEC实验也提供了宝贵的信息。观察到的一个主要差异是，单独使用1Ni的SEC与1Ni+FeTTPCl的SEC之间，2040 cm⁻¹和1960 cm⁻¹峰的形成更加清晰。前者可以归因于[Ni(CO)₄]，而后者则是一种新的物种。有趣的是，在BnCl存在的情况下，1960 cm⁻¹峰更加明显。这一观察表明，该峰（1960 cm⁻¹）可能与由于CO浓度升高和BnCl活化所产生的产物相关的新镍物种有关，因为在没有1Ni的情况下进行SEC实验时并未观察到显著的峰。通过DFT计算研究潜在物种的IR光谱，1960 cm⁻¹的峰可以归因于[Ni(bpy)(Bn)₂(CO)]。

方案3. Ni/Fe催化苄基氯的羰基化反应的可能机制

考虑到数据，作者强调以下几个方面，这有助于简化和合理化这两种催化剂的作用。FeTTPCl和1Ni均为获得良好产率的酮所必需，但仅用1Ni也能得到酮，尽管产率较低（16–27%），而单独使用FeTTPCl则无法得到酮（仅获得甲苯和羧化产物，未形成同源二聚体）。FeTTPCl能够催化CO₂还原为CO及BnCl转化为Bn负离子。Bn负离子的质子化生成甲苯解释了在无水介质下使用标准催化条件时酮的更高产率。由于单独使用FeTTPCl未观察到酮的生成，因此羰基化反应应发生在镍的配位环境中，同时部分活化的BnCl也可能源于FeTTPCl的活性。因此，反应机制更加复杂，催化剂的第二种作用应予以考虑。然而，从第一层面来看，可以将这种复杂性简化为一个场景，其中FeTTPCl催化剂的主要作用是CO₂还原为CO，而1Ni的作用是活化BnCl并形成C-C键及羰基化反应。然而，基于实验数据，不容忽视的是1Ni也能尽管效率较低地将CO₂还原为CO，并且Bn负离子可能由FeTTPCl催化生成，从而引入了两种催化剂之间未预期的协同作用。与这两种金属配合物（1Ni和FeTTPCl）之间提出的协同反应性一致，氧化还原电位的提高不仅提升了反应产率，还增强了选择性。在仅还原1Ni的氧化还原电位下，酮的选择性较为适中。然而，在更强还原电位下，当1Ni和FeTTPCl均被还原时，作者观察到产率和选择性的显著提高。综合所收集的所有数据，作者提出了方案3中描绘的机制作为假设，以合理化观察到的催化活性。

总之，作者展示了二氧化碳可以作为碳酰化反应中苄基氯的CO替代物，利用两种丰富的地球金属催化剂在未分隔的电池中进行反应。在温和的电化学条件下，可以获得良好至优异产率的对称酮。根据反应性、循环伏安法、光谱电化学和密度泛函理论（DFT）计算分析的数据，作者建议两种催化剂FeTTPCl和1Ni之间存在复杂的协同效应。这两种催化剂在实现高产率的酮方面都发挥了重要作用。然而，当单独使用FeTTPCl时，会导致甲苯和羧化产物的形成。这一事实表明，FeTTPCl不仅促进CO₂还原为CO，还促进BnCl转化为Bn负离子的形成。因此，碳酰化最有可能发生在镍的配位环境中，尽管部分Bn负离子也可能源于FeTTP的催化活性。因此，支撑这些过程的确切机制比最初假设的更具挑战性，因为两种催化剂可能发挥双重作用。然而，基于热力学考虑，在中间体[Ni(bpy)(Bn)(CO)Cl]中用苄负离子替代氯离子的机制（23.0 kcal·mol⁻¹，考虑到[Bn⁻]为1·10⁻⁶ M）被认为比潜在的镍不均化反应（6.2 kcal·mol⁻¹）更为合理。

这些结果揭示了电催化剂之间合作互动的进一步维度，强调了电催化反应的复杂性以及对进一步机制研究的需求，这些研究目前正在作者的实验室进行。作者期望这些结果能够激励他人探索并利用电催化中的潜在协同效应。最后，使用二氧化碳作为一氧化碳的替代物可以简化实验装置，减少有毒一氧化碳的使用，并促进标记化合物的生产。

创新点：

在这一工作中，作者在较温和的电化学反应条件下，利用CO₂还原反应成功实现了高产率对称酮产物的合成制备，并通过一系列表征提出了催化剂间可能存在的复杂协同效应。这一工作强调了电催化剂间的协同作用，同时使用CO₂替代CO更具实验安全性和可行性，并进一步促进了标记化合物的生产过程。

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