听完梅放老师的课总是感觉意犹未尽，视频课程没有找到完整版系列课程，有小伙伴的听课笔记倒是有完整版---关于《乳腺增生性病变的基本概念及分类》《乳腺癌新辅助治疗后的病理评估》《浸润性乳腺癌组织学分级》《柱状细胞病变》，转载过来，总结在一起，细细品味，一顿知识大餐

转载自团团的柳暗花明  仅用于总结在一起便于学习侵权删

笔记内容由笔者根据梅放老师的《乳腺增生性病变的基本概念及分类》讲课内容所整理！

一 乳腺增生性病变：

2012版WHO虽是肿瘤的分类，其实也涵盖了良性的癌前病变，没有提到乳腺增生性病变这个概念，有一个章节写的是良性上皮增生，包括腺病、放射状瘢痕/复杂性硬化性病变、腺瘤等，一些诊断名词上出现了增生，比如普通型导管增生、非典型导管增生，非典型小叶增生，但是始终没有乳腺增生性病变这个诊断名词。

《乳腺病理活检解读》也没有乳腺增生性病变的诊断名词，将导管内增生性病变归为一类。

第10版阿克曼里有良性增生性乳腺疾病，有一个限定词良性，这一章里所涵盖的内容非常多，包括良性肿瘤（纤维腺瘤、腺瘤、导管内乳头状瘤、乳头腺瘤等），还包括经典的腺病，把导管内增生涵盖进了纤维囊性乳腺病里。

刘彤华院士主编《诊断病理学》第三版里有乳腺良性增生性疾病，涵盖的内容非常多，阿克曼明显不同的是提出了浸润前的病变，包括导管内性病变（UDH、柱状细胞病变、ADH）、小叶性肿瘤、导管内乳头状肿瘤。

所有病理书上都没有乳腺增生性病变的诊断名词，不是说他没有存在的必要，而是这一类疾病的分类过于复杂：

首先乳腺增生性病变，最关键的字是增生，增生的首字母是H，很多病理的诊断名词里都有h，比如UDH普通型导管增生，ADH非典型性导管增生，ALH非典型小叶增生，甚至前列腺里的BPH良性前列腺增生，H都是增生的意思。

【一    增生概念】

增生是指实质细胞数量增多伴或不伴间质细胞数量增多，增生时器官体积可以增大，可以是生理性增生，也可以是病理性增生。

生理性增生对于乳腺来说，比如妊娠、哺乳期乳腺增生是生理性的改变，

非妊娠哺乳期的一般都是病理性的增生。

【增生 总论----几个变量】

增生概念里最重要的关键词是实质细胞和间质细胞，所有的器官都一样分为实质和间质，实质就是能体现脏器主要功能的细胞，对于乳腺来说上皮就是它的实质，分为大导管和TDLU。TDLU是乳腺里最重要的一个基本概念，无论是大导管还是TDLU都分为腺上皮和肌上皮，TDLU的腺上皮最为重要，因为它直接受到激素的调控，而且他的反应能力非常强，迅速起反应。

对于器官来说，间质主要是对实质进行支持、营养的作用，在乳腺里分为特化性间质和非特化性间质，特化性间质是包绕在TDLU上皮周围比较疏松的、粘液变的间质，是特化性间质对激素起反应，特化性间质以外的胶原、脂肪、结缔组织是非特化性间质。这就是乳腺的基本组成。

乳腺增生，是乳腺的实质增生，间质也有可能增生，乳腺增生是受到内分泌激素的刺激，主要是雌激素，刺激之后实质细胞起反应，其中反应最快的就是TDLU的腺上皮，所以乳腺增生一定是TDLU的腺上皮增生为主，伴或不伴特化或非特化性间质增生，这就是乳腺增生症。 

总之，乳腺增生，实质上皮增生可累及TDLU，也可累及大导管，上皮包括腺上皮和肌上皮，都会起反应，反应最快的是腺上皮，增生的腺上皮，必须有地方去放置，所以腺上皮的排列方式有很多种，无论是腺上皮和肌上皮都有可能发生化生性改变、非典型增生，同时间质也可以发生变化，在乳腺增生，作为伴随变化可能非特化性间质更多变。更会给诊断带来困扰。

整个病变的排列方式也非常多样，弥漫性、多灶状、孤立结节状、放射状，在影像上看像浸润性癌似的。

这就是乳腺增生中的变量，它的变化非常多，实际上乳腺增生症就是这些变量的不同方式的的混搭。

腺肌上皮腺病，从结构上说是腺病的排列方式，增生的主体既有腺上皮增生，又有肌上皮增生，可能肌上皮甚至比腺上皮增生还要显著。

纤维腺瘤样结构，或者是像丁老师书上写的纤维腺瘤变性乳腺增生病，即在乳腺增生的背景中，可见小的早期的纤维腺瘤结构，但是特别微小，显微镜下才能看见，还构不成纤维腺瘤。因为这样的增生既有特化性间质的增生，又有腺上皮的增生，所以这也是一种增生，可以放在乳腺增生性病变里。

乳腺增生病变里最复杂的放射状瘢痕/复杂性硬化性病变，既有上皮的增生，又有间质的增生，上皮的增生不止一种，有腺病、乳头状病、UDH、大汗腺化生、囊肿等等，排列方式比较有特征，呈放射状的，像星星样，浸润性的外观，易给临床和病理造成困惑，是一种最复杂的混搭程度。

所以看到乳腺增生性病变，不要感到头疼，分解一下里面有哪些成分，增生上皮有哪些，间质有无增生，上皮增生的形式？这就是乳腺增生性病变。

乳腺增生性病变的主体，一定要有腺上皮增生，如果没有腺上皮增生就不能说是乳腺增生性病变了。在腺上皮基础之上，可伴有肌上皮增生、化生性改变，无论是腺上皮还是肌上皮都可以化生，腺上皮可以伴非典型增生，可伴有间质增生，间质可以是特化、非特化间质。这就是增生的成份，这些增生又以不同的排列组合分布方式混搭在一起，这就是乳腺增生性病变。

乳腺增生有很多的变量，其中有一个非常重要的变量因素就是腺上皮，它是如何增生排列的？它的增生模式、排列方式是什么？怎么排列就能实现实质细胞数量增多？把乳腺腺上皮，比喻成粮食，要实现增产，就是扩大种植面积或提高农作物的亩产。

【二.1  腺增生---3种方式  囊肿，腺病，腔内增生-平坦 UDH ADH 乳头】

这是邹万忠老师，全国著名的肾脏病理专家本科生的授课，讲前列腺增生时画的简图，红色代表腺上皮，黑色代表基底细胞。

增生有几种情况：扩张形成囊肿，腺体数量增多--像腺病样；往腺腔里增生出现次级结构，可形成带有纤维血管间质的乳头样结构。前列腺跟乳腺非常相似的，乳腺增生比前列腺增生稍微复杂一点。

乳腺分为腺上皮和肌上皮，在乳腺里还有一种特殊的病变，叫柱状细胞病变，是一种比较隐匿的、易被忽视的增生方式。

增生方式分三种，一种是形成囊肿，一种是腺体数量增多的腺病，第三种是管内型增生。

1.

囊肿就是腺腔扩张，腺腔扩张怎么能让上皮增生？比如种粮食，要扩大生产就是扩大种植面积，把地推平全都种粮食，扩大种植面积，囊肿其实就是这个意思，不是囊肿的情况下，整个腺体的腺上皮所处的面积是有限的，一旦扩张之后，腺上皮所处的面积明显增大，增大之后更多的腺上皮就有地放置，所以是一种最简单的增生，囊肿上皮是普通的腺上皮，也可以发生各种各样的化生性改变，比如大汗腺化生、柱状细胞变等等。

所以囊肿时，第一增生细胞的数量是有限的，第二保持了腺上皮原本的功能，分泌状态，所以是一种最厚道的增生方式，实质细胞数量增多。

2.

第二种增生模式是腺体数量增多，就是腺病，腺病一般都比较小，不会扩张，很明显，不是囊肿。

怎么实现腺体数量的增多？比如种粮食，因为地形有限，不能平原化大生产，就改梯田，梯田里每一块地都特别小，像腺病增生的腺体一样，但是加起来它的总面积可以非常大，这就是腺病，总体来说腺管的数量肯定是增多，一个正常的TDLU，如果切面切的比较好，大概就是十几个，腺病时可以明显增多，而且相邻的腺体可以相互融合。

腺病的花样非常多，

3.

第三种增生模式，注意，导管没有增生，用的是管内增生，对应的是各种各样的腺管，包括导管及腺泡，所以管内增生包括柱状细胞病变、普通型导管增生、ADH、ALH都算进去，还有导管内乳头状瘤病，导管原位癌，小叶原位癌都可以算作管内的增生方式。

3.1第一种柱状细胞病变，这种增生方式最容易被忽略，柱状细胞病变包括柱状上皮改变、柱状上皮增生、平坦型增生，柱状就说明上皮增生，细胞呈铅笔样的核，比如耕地面积没有扩大的特别厉害，种的密一点，这就是柱状细胞病变。

正常的腺上皮，腺细胞排列的密度应该是左下图，画一条直线，对应的腺上皮大概就是六七个，柱状上皮变时，同样单位长度下至少有10个细胞（下中图），单位面积下的腺细胞数量明显增多，就是一种增生，甚至可以出现假复层，假复层细胞是上蹿下跳的，但是所有的细胞的脚还是站在肌上皮基底膜之上，就像挤地铁虽然很挤，但是脚基本还是站在地上，当然有时候可能是金鸡独立，没有真正的复层化。假复层可以使单位面积上细胞数量增加的更多，所以是一种增生的方式，只不过不会再进一步往空间发展，不会形成次级结构。

3.2管内增生模式可能最熟悉，包括UDH、ADH、ALH，甚至导管原位癌、小叶原位癌都可以算进去，这种增生跟第一种的柱状上皮病变最关键的区别就是有没有出现次级结构，第一种增生必须脚踏实地的，第二种增生可以出现空间结构，次级结构，增生的细胞可以脱离地面，

往空间长，比如种草莓的时候，一般情况下草莓是种在地上，只能种一层，现在高效的生产，种草莓的地方，草莓都是摞起来长的，空间发展出现次级结构，病理上出现次级结构，可以出现非乳头状的结构，筛状结构、搭桥，罗马桥是最初级、最简单的筛状结构，出现实性结构等，小叶增生（非典型小叶增生、小叶原位癌）。

可以在增生的基础之上发生各种各样的改变，所以这种增生模式的增生效率更高，因为它的空间利用率更高，所以更容易实现实质细胞数量增多，是最普遍、最常见、最容易辨认的增生方式。

3.3导管内乳头状瘤病/外周型导管内乳头状瘤，与众不同之处就是带有纤维血管轴心一块往管腔里长，比如一般西红柿不给它搭架子，只能长这么高，搭架子搭的跟葡萄一样，西红柿可以长得像树一样，可以长出很多的果实，比不搭架子在地上长的生产效率明显增高，这就是最简单的乳头状结构，带着纤维血管轴心一起往里长。

平时所能看到的普通型导管增生都算上，只要不萎缩，基本都是柱状上皮增生的状态，属于高雌反应性的状态，柱状上皮对激素敏感，ER弥漫强阳，在乳头状病变的基础之上，分级结构可以出现在乳头基础之上，出现筛状、实性结构，也可以在乳头结构之上出现各种各样的化生，所以呢乳头状病变更神奇，不仅是二级的乳头状结构，进一步出现三级结构，所以它更加复杂，空间利用效率更高，所以很容易实现。

囊肿、腺病、管内增生，囊肿和腺病，很显然是腺病增生效率更高，它的空间更大，腺病可以把单位体积都塞满腺体。

腺病和管内增生比较，整体来看管内型增生，更有可能利用空间，腺病只是腺体数量增多，腺上皮不能出现次级结构，不能实性，管内增生可以把腺腔撑得满满的，管内增生的同时，多多少少伴有腺体数量的增多，有可能达不到腺病那种多的程度，但是腺体数量还是增多的。同时伴有管腔内的生长，总体来说管内增生的生长方式比腺病的效率还要高。

比较这三种管内生长方式中哪一种效率最高，肯定会把柱状上皮病变给剔掉，因为柱状上皮病变必须是脚踏实地的增生，不可能在空间发展，如果出现了次级结构，就不叫柱状细胞变了。

增生潜能最高的实际上是乳头状增生，出现了乳头状结构，它最与众不同的是带着纤维血管轴心一起往里整，有血管进去，对于增生的上皮来说血管能进去说明血管中的激素刺激就可以随时达到乳头的尖端，作用腺上皮，所以增生的腺上皮可以持续不断的受到内分泌的刺激，内分泌的调控，没有乳头状结构的增生，增生到一定程度里面的细胞远离基底膜，远离血供，远离激素刺激，慢慢的就萎缩凋亡，这就是为什么普通型导管增生长着长着，越往里长上皮越衰退越萎缩越凋亡，就是这个道理。

但是乳头状病变没有后顾之忧，因为激素一直伸到最前沿，它可以持续的受到激素的刺激，可以持续增生，所以它的增生潜能特别强。

第二，在增生的时候，乳头状结构之上还可以出现三级结构，一个是激素刺激造成的，第二个增生的时候血供可以进去。

有时看低级别病变，一二级的核，腺腔膨大的很厉害，居然没有死掉，那一定是有血供进去所以它的基础病变是乳头状瘤病。

导管内乳头状瘤病或者外周型的小的导管内乳头状瘤是一种癌前病变，可能是被病理上长期被忽视的，临床大夫反而比我们重视。

看到导管内乳头状瘤病就按癌前病变去处理，临床上不一定要去切，但是肯定要加强随访，这种病人对激素的依赖性很高，可能是一些良性增生性病变，所以一定要知道导管内乳头状瘤病是一个癌前病变，临床对它这么重视是有它的病理基础的。

【二.2】间质增生

上皮增生的同时可以伴或不伴间质的增生，在乳腺里间质增生，形态也非常的多变，可以是玻璃样变，弹力纤维增生变性，间质细胞可以非常丰富，间质假血管瘤样增生，还可以出现像特化性间质的间质粘液水肿，疏松的微蓝染的特化性间质增生。

【二.3】排列

乳腺增生性病变整体排列方式：是多种组织学形态的混杂分布，乳腺增生性病变通常为弥漫性病变，双侧累及，各个象限无一例外都受累，这才符合乳腺增生性病变。因为乳腺增生性病变，主要是受到内分泌的刺激所造成的，内分泌就是激素从血液中来，所以有血供的地方，乳腺各个角落都会受到刺激，所以乳腺增生性病变一定是弥漫性的，只不过在相同的刺激下，增生程度可以不一样，因为是多克隆性的，就像写作业，不同的孩子做出的效果可以差别非常大。

病理上能拿到手上的标本所能见到的增生症，无外乎两种可能，

一种可能是病人因为乳腺癌做了根治，所以在癌的背景中的乳腺组织有可能看到各种各样的增生性病变，但是这个时候诊断的主体是癌，临床的关注点也是癌，所以对背景的乳腺组织到底是怎么增生的可能不是特别关注。在这种情况下，对背景的乳腺诊断压力也不是很大，在诊断的时候是可有可无的。

另外一种情况，可能跟癌没有关系，因为影像上的结节或者是结构变形做的穿刺，或者肿物的切除，这个时候就必须要做确切的诊断。

【三  病例分析】

纤维囊性乳腺病，主要表现为普通型导管增生、囊肿及大汗腺化生。

这肯定是一个乳腺增生性病变，最明显的是视野中央看到一个特别大的囊肿，囊肿的直径差不多有5毫米，背景上有很多的小囊肿，腺体数量有所增加，还不到腺病的程度，它的密度还不到，有大汗腺化生，有轻微的普通型导管增生。

囊肿伴大汗腺化生，普通型导管增生（UDH）

阿克曼里，囊肿伴大汗腺化生，归到纤维囊性乳腺病里，大汗腺化生是纤维囊性乳腺病的最基本形态，纤维囊性乳腺病这个名词国内用的不是特别多，国外这个诊断名词也挺有争议的，

这个病变里最常见的基本形态就是囊肿，经常伴有大汗腺化生，不同程度的纤维化、钙化、慢性炎症、上皮的增生、UDH等等。

建议诊断：纤维囊性乳腺病，主要表现为普通型导管增生、囊肿及大汗腺化生。

诊断习惯：先尽量扣一个大帽子，这个大帽子恰好能扣住下面要说的具体病变，然后下面就主要表现12345，把最重要、增生最旺盛、增生潜能最强方式写到最前面。

注意，如果单纯看到这样的病变，首先要打个问号，因为这样的病变是不至于手术的，临床上看不见大的囊肿，背景的增生也不形成结节样的结构，最多就是乳腺的纹理稍微有点粗，密度有点高，有点致密，所以看到这种弥漫的不形成结节的病变时，一定要给自己打个问号，自己的判读有没有问题，临床送检的目的是什么？？？？

这个人实际上是上面的病灶顺带把周围的乳腺组织切下来，主要病变在上面，

所以这个人完整的诊断应该是导管内乳头状瘤，UDH 及大汗腺化生，背景的乳腺组织呈纤维囊性乳腺病改变，主要表现为UDH、囊肿、大汗腺化生等等。

一般的乳腺增生症，如果不形成明显的结构变形，不形成肿块、结节，一般不会因为乳腺增生去切的，所以，如果看到一个切片，尤其在冰冻上呈现非常轻微的增生改变，一定首当其冲的要想到可能是取材有问题，影像指导取材非常重要。

良性增生性乳腺疾病，主要表现为导管内乳头状瘤病、单纯性腺病、囊肿伴大汗腺化生，

这个病人就是因为这块组织切的。可见囊肿、大汗腺化生，小的乳头状瘤病结构，单纯性腺病，与正常TDLU比较，明显增大，这些都是单纯性腺病，增生比较轻微，所以再看这块病变，形成特别明显的放射状或者结节状的肿块好像也不是，怎么给临床解释，做比较合理的诊断？

囊肿、大汗腺化生可以放在纤维囊性乳腺病里，但是腺病、导管内乳头状瘤归不进，所以这个时候诊断可能需要更大的一个帽子，良性增生性乳腺疾病，主要表现为导管内乳头状瘤病、单纯性腺病、囊肿伴大汗腺化生，所以还是尽量找比较合适的、别太宽泛的帽子先扣上，然后后面写具体的病变。

如果光写良性增生性乳腺病，这个帽子太大了，临床只看到这个词，没有任何指导意义，

而且如果光写这个名词，病人不能医保报销，因为这等于废话一句，但是这个帽子其实是应该扣上的，至少告诉临床这里没有癌，然后在后面要写具体的病，写的时候建议把最要紧的癌前病变、增生最厉害的写在前面，不要紧的写后面，这样便于临床去提取关键词。

这个病人因为对侧乳腺癌两年前切了，这侧随访时，但凡有一个结构变形，就去切了，所以它不构成结节。

这个病例结构很特殊，纤维化，是典型的放射状瘢痕，但是直接这几个字写完句号就发给临床实际上是不合适的，因为放射状瘢痕更强调的是他的外观。放射状瘢痕本身是一种特别复杂的增生性病变，这就决定了它的上皮增生花样不止一种，所以至少应该把花样罗列出来，

这个视野有间质增生，就是瘢痕的中心，有玻璃样变的间质，当然他的间质不太同步，有些地方还有粘液变。同时伴有普通型导管增生，慢性炎症，

这是大汗腺化生伴小的囊肿形成。

管腔里的分泌物，

与小囊肿里红染的分泌物，明显不一样，

黏液性间质周围没有导管上皮围绕，

管腔粘液发生了钙化，所以这个视野诊断应该是粘液囊肿伴钙化及黏液外渗。

把看到的所有病变都罗列在这里，

看书上怎么去给它归类。这种瘢痕可以归到纤维囊性乳腺病里，普通型导管增生也可以归在里面，这些病变纤维化、钙化都是纤维囊性乳腺病的基本改变，但是黏液囊肿性病变就比较尴尬了，阿克曼里只提到了两种，没有提到黏液囊肿性病变，黏液囊肿性病变跟普通的囊肿不太一样，比较特殊，

良性增生性乳腺疾病里也没有说，这个时候就变通一下，

丁老师的书里也谈到了放射状瘢痕，在良性增生里包含了囊肿、大汗腺化生，但是《诊断病理学》里普通型导管增生归到了浸润前病变，把浸润前病变单独提出来是有它的意义的，

先整体定性，这个病变应该是良性，可以归到良性增生性乳腺疾病里去，建议一定要把生长的外观诊断一定要放进去，这个病变主要表现为放射状瘢痕，因为放射状外观才能引起临床影像学的重视，才能切下来，所以首先要给临床解释放射状的东西是良性的，不是癌，临床看到这句话那块石头就落地了，所以这个特殊的结构一定要体现在诊断当中，同时放射状瘢痕是一种复杂的增生，一定要把具体增生方式罗列出来，增生最旺盛的写到最前头，可见UDH、囊肿、大汗腺化生、黏液囊肿伴分泌物钙化、慢性炎症。

注意钙化也写到这儿，因为临床看到放射状同时伴有钙化，这就是为什么怀疑是恶性一定要切的原因。所以要把临床关心的问题写在上去，临床就踏实了。

如果不把这些词写上去，他永远在那纠结，钙化没有切下来，里头还有癌，手术范围是不是做小了，病人是不是要加强随访，所以一定要结合临床，把临床最想看的内容写到诊断当中去。

麦默通切除标本，

把病变比较重的摆在这里，整体肯定是增生性病变，增生的还挺活跃，大小不同的囊肿，乳头状的增生性病变（很多很小），

大片蓝染的，实际上是各种各样的腺病，

增生比较活跃的地方，可见红染、玻璃样变，瘢痕周围反而更加活跃，有可能是放射状瘢痕或者复杂性硬化性病变。

高倍，这就是其中的一个瘢痕，纤维化玻璃样变，有弹力纤维增生变性，周围的上皮增生更加活跃，腺病、乳头状瘤病等等。有可能是放射状瘢痕或复杂性硬化性病变。

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插播一下

放射状瘢痕和复杂性硬化性病变（Radial scar and complex sclerosing lesion）

定义

是一种由于弹力纤维变性硬化、破坏小叶结构，因而影像学、肉眼检查和低倍镜下所见酷似浸润性癌的良性病变。术语“放射状瘢痕”（RS）被用于表现为星状结构特征的小病变，而“复杂性硬化性病变”（CSL）指具有更加复杂特征的较大病变。二者都含有多种上皮增生性改变。

同义词

放射状瘢痕；硬化性乳头状病变；放射状硬化性病变；硬化性弹力纤维瘢痕；星状瘢痕；良性硬化性导管增生；无包膜性硬化性病变；浸润性上皮病。

流行病学

报道的发生率因检测方式的不同而存在较大差异。近期研究中，这些病变最常在乳腺 X 线检查中发现。乳腺影像中，不规则的星状结构可与浸润性癌相似。少数病变可达到一定大小而形成可触及的肿块 。RS/CSL 可多发且常为双侧性。

大体检查

这些病变在肉眼检查时可能难以发现，或病变足够大时形成一个不规则硬结，弹力纤维间质形成黄色条纹。大体表现与浸润性癌难以鉴别。

组织病理学

RS 是一种以小叶为中心的增生，涵盖囊肿、普通型导管增生（UDH）和硬化性腺病等良性改变。RS/CSL 具有星状轮廓，

中心为致密的透明变性胶原和弹力纤维，有时可非常显著。纤维组织中可见陷入的小而不规则的良性腺管。仍保持两层细胞结构，但有时 HE 染色切片中观察不到，且肌上皮细胞层变薄。

病变周围环绕程度不等的导管扩张、UDH、大汗腺化生和增生；在较大且更加复杂的CSL 中，几种成分混合、融合，混杂硬化性腺病、硬化性乳头状瘤和各种上皮增生。

鉴别诊断

与浸润癌的鉴别依赖于 RS/CSL 具有以小叶为中心的结构特征，肌上皮细胞层的存在（在大多数病例中），以及围绕导管结构的基底膜，还可见致密的玻璃样变间质伴弹力纤维变性，且缺乏反应性成纤维细胞间质。免疫组化染色（例如 p63，钙调蛋白，平滑肌肌球蛋白重链）显示肌上皮细胞可能有帮助。

遗传学

RS/CSL 的分子遗传学尚未报道。各类别上皮增生性病变的分子学特征，及其相关的恶性病变类别在本书相关章节中详述。

预后及预测因子

只有影像学文献认为此类病变属于癌前病变，尚无其他证据支持这一论点。两项长期随访研究结果显示，风险均与相应的导管内增生相关。其中一项研究的近期分析显示，在调整了良性乳腺疾病组织学分类后，RS仍旧与乳腺癌风险的增加相关（相对风险：1.74），Meta 分析（未发表）显示其风险量级较温和（相对风险：1.45）。乳腺 X 线摄影发现的 RS/CSL 中报道的非典型增生和癌（原位及浸润癌），多见于>0.6cm 的病变及>50 岁的女性。

对乳腺 X 线摄影发现的 RS 和 CSL 如何处理仍有争议，但可以明确的是粗针活检标本中，伴有上皮非典型性的病变有发生恶性病变的风险，应予以切除 。CSL 与化生性癌（特别是低级别腺鳞癌）的相关性已有报道 。

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这里乳头状瘤病增生很旺盛，伴有间质增生。

腺体增生活跃，形成小结节样瘤样外观。硬化性腺病，

看到这个视野，分析一下首先肯定是增生性病变，上皮肯定是增生的，增生排列方式是实性增生，小腺泡都撑满了实性的增生，增生的上皮基本是成团或者不规则巢，增生的细胞形态比较一致，都是小小的，不少细胞之间有一些裂缝。

有裂缝细胞，实性排列，缺乏极向，仔细看有印戒样细胞，这个印戒样细胞实际上跟瘤细胞是一码事，

红圈里出现胞浆粘液空泡样，

黄圈细胞核染色质增粗，有异型性，箭头两个核分裂象，

E-Cadherin印证一下，

最后诊断小叶瘤变。已经满足小叶原位癌的诊断标准了。

ALH 是容易被忽视的一种诊断，因为它的增生特别轻微。下面这些腺体应该是ALH，增生特别轻微，所以ALH基本是被漏诊的。

里面除了有乳头状瘤病之外，还有小叶原位癌，已经有癌了，

很多新的观点认为经典小叶原位癌可以按良性处理，但是发报告时注意，前面如果写良性增生性乳腺疾病，后面又写了原位癌，至少临床是困惑的，所以不太建议这么诊断。

丁老师书上小叶性肿瘤，是浸润前的病变，就是癌前病变，很难用良性增生去解释。不应该放到良性里，

写乳腺增生性病变，增生形式多样，可见多灶、多处分布的小叶原位癌及非典型性小叶增生，并可见导管内乳头状瘤病、腺病及囊肿，部分区域提示放射状瘢痕。

放射状瘢痕一定要体现在报告当中，是因为这个结构才被外科切下来，捕捉到小叶原位癌。所以首先要解决临床宏观影像上的困惑，结合它的影像提出这个诊断。

小叶原位癌前加了限定词，多处小灶状分布，小叶原位癌现在特别有争议，如果只是把最严重癌摆在这，乳腺增生症里头可以看见小叶原位癌，简单的诊断临床会很困惑，因为临床上看到的是放射状结节，病理又报了小叶原位癌，小叶原位癌，哪怕是经典的，伴有肿块形成，也会做进一步的处理，要去扩切的，但是加了修饰词，是一种小灶状的，非常少的，也就是说这个病变整体都是良性的，只有小灶状的原位癌，临床就有多种选择，可以扩切，也可以不扩切，就观察着，因为原位癌的范围非常小，所以这些关键词能正确及时的传达给临床，指导临床进一步的处理。

乳腺增生性病变，经常是各种各样的类型混杂，可能很难给出非常精确的归类，至少要解决临床的困惑：

第一，临床看到了什么，告诉临床那是良性的。

第二，增生花样非常多，至少要把有风险的癌前病变传达给临床，可以进一步的给病人监测、内分泌治疗等。

总结：

一. 

乳腺增生性病变，是上皮的增生，它一定是主角，可以是腺上皮生伴肌上皮增生，但是腺上皮增生更活跃、更主导。

腺上皮增生的上皮，有各种各样的排列方式，可以是

(1)腺腔扩张，可以是

(2)腺体数量增多，最重要的增生方式是

(3)管内型增生。

管内增生，也有各种各样的形式，可以是柱状、假复层、真复层、微乳头（形成次级结构）、筛状、乳头状（易忽视，是风险最大的管内增生形成）。

腺上皮可以发生各种各样的继发改变，包括化生、非典型性增生，非典型性增生进一步发展为低级别原位癌，甚至浸润癌。

乳腺的低级别病变，是一步一步逐渐发展出来的，所以乳腺的低级别癌的背景中，总有花里胡哨、各种各样的增生，良性增生性病变，就是这个原因。

二. 乳腺腺上皮增生的同时，可以伴有间质增生，间质可以是特化性间质，可以是非特化性间质增生。

在乳腺增生性病变里非特化性间质增生更容易给我们造成困惑，非特化性间质增生往往是上皮增生太活跃之后他会发生萎缩，或者肌上皮增生太活跃还会发生梗死、萎缩之后，都需要非特化性间质去填充、修复，所以在乳腺增生症里非特化性间质增生，里面穿插的腺体，特别容易误诊。

乳腺增生性病变，多数情况下是弥漫增生，但是在局部可以形成特殊的宏观结构，比如放射状、结节状，所以乳腺增生性病变就是各种各样形式随机形式的排列组合。涵盖的概念非常多。

所以在病理诊断时，如果只写乳腺增生性病变，或者直接乳腺良性增生性病变，对临床来说就是废话一句，没有看出重点在哪里，因为里面涵盖的内容太多了。

乳腺增生性病变是一大类，以乳腺上皮特别是腺上皮增生为主的病变，通常累及乳腺的TDLU，因为TDLU对激素刺激最敏感，激素依赖。

乳腺增生性病变的分布、结构、类型、组成花样千变万化，弥漫性的增生，不同的区域可以轻重不一，一个区域甚至可以形成瘤样结节。

包括良性增生、非典型性增生，甚至包括小范围的低级别原位癌。

因为良性增生，非典型增生、小范围低级别导管原位癌，是如影随形的，经常分不开。

这本书，第一章是反应性、炎症和非增生性病变，非增生性病变指的是囊肿、化生性改变。囊肿是一种最简单、最朴素的增生，实际上是一种增生，化生性病变跟增生永远分不开，没有增生就没有化生，增生是化生的前驱基础，所以化生跟增生分不开。

第二章是经典的增生性病变，包括UDH、ADH、DCIS。

第三章柱状细胞变。

第四章小叶瘤变，ALH包括小叶原位癌。

第五章纤维上皮性病变，纤维腺瘤样的改变、泌乳腺瘤、大汗腺腺瘤等。泌乳腺瘤又叫结节性泌乳性增生，是特殊时期的一种增生性改变。大汗腺腺瘤是有增生伴化生，这一章其实也是乳腺增生症。

第六章腺病和硬化性病变，是最经典的增生性病变。

第七章乳头状病变，包括导管内乳头状瘤病、胶原小球病等。是乳腺的增生性病变。

再往后就是间叶性肿瘤和其他少见病变，所以这本书乳腺增生性病变几乎占了大半。乳腺增生性病变是涵盖了很多种非常复杂的乳腺腺上皮增生形成，每一种具体的方式都需要去掌握。

1）乳腺增生性病变基本上是良性的，对临床来说都不会有太大的影响，可以选择一本自己喜欢的书，按照书上方式进行诊断，具体诊断的时候就要求诊断出来的报告，临床看得懂，抓得住重点，能做到这一点就完美了。

2）乳腺增生性病变，有各种各样的病变，上皮间质的混杂非常普遍，而且总是混杂的，单纯的一种病变非常少见，所以做粗针活检病理诊断的时候，一定要留有余地，看到良性病变不一定代表是这个病变中最严重的地方，一定要结合临床。其实所有的活检病理，都是这个原则，但是看到浸润癌的时候，心里是最踏实的，因为已经找到了，没有比这个结果更糟糕的，相反，如果看到良性的病变，在活检病理的时候一定要小心，永远要想到是不是因为取材不足，或者判读有误，有严重的病变，没有被看到或者诊断出来，所以诊断一定要结合临床、看看影像上是什么样子，送检的目的是什么，然后诊断的时候多说两句，留有余地。

3）各种增生的形式，诊断不精确，其实问题都不大，但是一定要把癌前病变给临床明确的指出来，癌前病变包括伴有非典，比如FEA、ADH，小范围的小叶原位癌，注意导管内乳头状瘤变，这个可能是长期被忽视的，不要漏掉，对临床来说也是非常明确的癌前病变，需要内科治疗的，所以一定要体现在报告当中。

4）硬化性病变，最后一点最重要，比上面三点都重要，上面三点大不了就是漏诊，只要病人监测到位，这次诊断不出来，下次还有机会。

最后一点如果把握错了，那就是严重的医疗事故。乳腺增生性病变间质不是主导，但是间质一旦增生就很讨厌，一旦伴有硬化，间质一旦增生，在影像上、肉眼上、镜下易误诊成为浸润性癌，特别是在冰冻上，这是最可怕的。宁可不诊断，宁可承认不会，也千万不要过诊断。

如果拿到的标本里病变类型非常单一，直接诊断，比如结节性硬化性腺病。

拿到的标本里类型多种多样，建议结合宏观的生长方式去诊断，因为临床是因为它的生长方式送检的，要给临床解释这个生长方式是个什么东西，不要光写很泛泛的诊断名词，比如放射状瘢痕不行，要具体的写增生的各种成分，具体诊断是什么，尤其是要把比较严重的癌前病变罗列出来，剩下一些不太重要的能写就写，写不全也没关系。

诊断模式，先尽量扣一个大帽子，如果有特定的外观形式，就写名词。在后面开始罗列各种各样的增生，严重的增生放到最前面。

需注意长期被忽视的，比如诊断普通型导管增生，可能直接诊断普通型导管增生就完了，但是实际上应该仔细看一看普通型导管增生是不是在乳头状瘤病的结构基础之上的，因为如果只写普通型导管增生，临床对它是不重视的，甚至随访都不是很积极，临床认为风险非常低，但是诊断乳头状瘤病，临床就能抓住这个关键词，后续可能会加强监测，甚至内科治疗。

转载自你这一天天的，仅用来总结在一起方便学习学习，侵权删 

《乳腺癌新辅助治疗后的病理评估》

梅放老师讲课：病理医生不能偷懒的步骤--新辅助治疗相关的背景知识

首先来简单回顾一下乳腺癌治疗的总体原则。到目前为止，乳腺癌治疗还是一个中心+两个基本点。一个中心，就是以手术治疗为中心，其他的一切治疗都是服务于手术治疗的。在手术治疗之前的辅助性的治疗称为新辅助治疗，手术后的叫辅助治疗。

新辅助之所以叫新，就是因为它是发生在手术之前，这种治疗方法出现的时间比较短，比较新，大概也就是近十几年。但是，无论是新辅助还是辅助治疗，它们的方案基本上是一样的，都是综合的治疗。这些综合治疗里，仍旧是以化疗为中心，其他的治疗方案，其实是帮助化疗的，包括靶向治疗，内分泌治疗，放疗等等，所做的这一切工作都是为了帮助手术治疗。

临床发现肿瘤之后，往往有这样一个诊疗过程。首先发现了肿瘤，要做一个粗针穿刺活检，注意一定是粗针，因为病人基本都要涉及免疫组化，粗针活检能获得一个稳定的病理样本。

粗针活检定性之后，是浸润癌，而且满足了新辅助治疗的条件，这些患者就可以先做新辅助治疗，到了一个合适的时机再进行手术治疗，切除之后再根据实际情况看后续要不要加辅助治疗。当然有些病人可能不需要新辅助治疗，上来直接就手术。

关于新辅助治疗，病理医生需要知道的事

首先，新辅助治疗的时间不可能太长，也就是几个月的时间，对应的也就是化疗几个周期，比如说4个周期，8个周期，所以通常是4-8个月，更多见的大概是5、6个月。新辅助的治疗原则是为手术提供帮助，不见得非要打到原发灶彻底看不见，有的时候是打不动的，所以它一定是见好就收，如果效果不好也收，要立刻进行手术，新辅助治疗的作用绝对不能盖过手术、取代手术，永远记住乳腺癌治疗的一个中心就是手术治疗。

具体的治疗方案到底用什么药，是由新辅助之前的粗针活检病理浸润癌的分子分型决定的。乳腺癌的分子分型实际上是用几个简单的免疫表型（ER PR HER2 KI67）来简单的去替代分子分型，因为如果每个病人都去做带pannel测序的话，是非常不经济的，所以现在还是用几个简单的免疫组化指标/免疫表型来替代分子分型。

分子分型在乳腺癌里是一个非常重要的概念，随着大家临床工作经验的增加，会发现乳腺癌几乎所有的组织学的分级、分类、治疗、预后，都是跟分子分型高度相关的，彻底理解了分子分型的概念后，可以触类旁通的理解很多关于乳腺浸润性癌的一些知识点，比如到底用什么药？激素受体阳性，可以加内分泌治疗。HER2阳性可以加新辅助靶向。KI67高就可以加新辅助化疗。

临床现在普遍认为KI67＞30%就算比较高，是有指征可以直接用化疗药的。化疗可以直接杀伤肿瘤细胞，如果对症下药很对版，肿瘤细胞可以迅速被杀死，所以新辅助治疗一定是以化疗为中心的一种治疗方式。

根据新辅助治疗时间预判显微镜下瘤床的样子

新辅助治疗的时间根病理有什么相关性？大家可以想一下，如果在4-8个月之内，它治疗是有效的，癌细胞很快的被杀死了，这么短的时间，我们在显微镜下能看到肿瘤细胞死了，癌细胞所占据的空间被腾出来之后，机体一定要对它进行修复，修复反应的变化跟修复时间是有关系的，短短几个月的时间绝对不可能形成瘢痕，所以有的时候我们把乳腺里白白的区域全都取了，把“瘢痕区域”取了，多半没取到，那些白白的区域多半就是正常组织，不可能是瘤床，因为时间已经限定到这里了。

那么可不可以看到瘢痕？也是可以的，比如说这几年的口罩原因，有一些部分病人新辅助治疗之后，不能及时的得到手术，过了一年才来，这个时候的瘤床绝对是瘢痕样的，所以我们可以预判一下在显微镜下看到瘤床的样子。

怎么去预判？第一，要看它治疗的效果，有没有可能达到PCR？有些亚型是可以被杀死的。第二，就是要关注一下新辅助治疗的时间，从穿刺之后，到真正实施手术之前得时间间隔，也就是机体损伤修复之后的最长时间，在这个时间对应的显微镜下能形成的什么样的瘤床，我们基本的预判就出来了。

分子分型跟瘤床的关系

乳腺癌的分子分型重要，因为它影响着新辅助治疗的效果。有一些病人分级很高，但是新辅助之后完全缓解，癌细胞一个不剩全都死掉了，治疗效果特别好。但有些病人治疗效果不好，所以我们要了解一下什么样的分子分型治疗效果是比较好的，它的完全缓解率更高。

实际上，缓解率最高的是HER2阳性型，也就是ER、PR阴性、HER2弥漫强阳性，这些病人Ki67往往是高的，用了化疗+靶向之后，PCR率几乎能达到60%。

三阴性乳腺癌（ER、PR、HER2阴性，KI67高）PCR率差不多也能达到30%-40%，这些看起来很凶的分子分型反而更容易获得新辅助治疗之后的PCR。

相反，激素受体阳性、HER2阴性的，Ki67刚好超过30%-40%，分子分型是Luminal B型的病人，想都不用想，不可能MP 5，此类的病人能打到MP 2就已经很不错了，因为新辅助治疗这么短的时间，杀伤癌细胞就靠化疗，但是Ki67只有30%，剩下70%根本打不动，而内分泌治疗是一个五年以上的长期才能见效的抑制治疗，几个月是没有什么效果的，所以这些病人新辅助后不可能找不到癌，如果没找到，一定是取材问题。

所以我们要知道，分子分型背后隐含可能的治疗效果，知道这些之后，对我们病理的取材也就有了预判，对于我们病理评估镜下有可能看到的结果也有了预判，做到心中有数。

乳腺癌新辅助治疗（NAT）的适应征

这是2023版CSCO乳腺癌诊疗指南中的新辅助治疗的适应症。旧版上的更直白。

新辅助治疗（NAT）是为了手术服务，所以做新辅助治疗的目的无非就是为了手术降期。满足以下条件，可以选择NAT：

1. 有可能患者是局部晚期，也就是肿瘤太大了，原发灶T3以上（≥5cm），这么大的肿瘤，哪怕行乳腺癌根治术，获得一个完全阴性的切缘也是比较困难的，所以有可能做一个新辅助治疗，把肿瘤缩小，降期之后再手术；或者不管病人原发灶多大，临床分期提示腋窝淋巴结已经有转移了，就算局部晚期，要降期，保证后续在做腋窝清扫的时候能切得比较干净。

2. 对于有保乳意愿的患者，有可能没到5cm，但是T偏大，≥3cm，理论上，3cm以上的癌就没有保乳条件了，但有些患者又有保乳的意愿，这个时候也可以做新辅助治疗，把肿块缩一缩，使不可保乳的，变成可以保乳的。

3.  第3条就是药物筛选，往往针对的是HER2阳性型的或者三阴性的乳腺癌，这些病人本身在后续的治疗中可能会有一定的困难，有一定的变数。所以，临床尤其是肿瘤科，特别想知道到底什么样的药物对这些比较难治的乳腺癌效果比较好，像这样的病人，如果肿块≥2cm，也可以做新辅助治疗，目的主要是看新辅助治疗过程中用的药对肿块到底有效没效，效果到什么样的程度，相当于一个药敏实验。

新辅助治疗标本的首要任务：活见癌细胞，死要见瘤床

新辅助治疗之前，患者的T可能是偏大的，怎么着也得超过2cm，或者N阳性。新辅助治疗之后，标本到了我们手里，无论是原发癌还是转移癌，对我们来说，首要的任务就是：要见到活的癌细胞，如果癌细胞被打死了，就一定要见到瘤床，无论是对原发灶还是淋巴结转移灶，首先要关注新辅助之前的T和N到底是什么样子，一定要找到癌细胞或者瘤床。

而且因为新辅助治疗前的T分期是偏大，治疗时间3、5个月不可能打到我们连瘤床都找不到，这是说不过去的。所以一个新辅助治疗的标本，如果你既没有看到浸润癌的残留，也没有看到瘤床，临床是无法信服的，病理评估也是毫无意义的，所以一定，活要见细胞，死要见瘤床，是我们的首要任务。

怎样准确定位瘤床

找瘤床其实是我们病理评估中最难的，怎样以帮助我们准确的定位？超声和临床的信息特别重要，往往是超声信息，尤其是穿刺之前，也就是新辅助治疗之前的那一次、最初始状态的超声报告特别重要的，我们要看原始的T多大，N是什么状态，肿块在哪侧乳腺，几点钟方向，距离乳头几cm？一定要得到这些信息，才能指导我们新辅助治疗根治下来的标本中瘤床的定位，哪怕病人新辅助辅助之前的穿刺不是在本院做的，也一定要让病人或者临床给我们提供穿刺之前带图的超声报告，上头一定要有特别精细的位置和大小的描述，来帮助我们去定位，如果没有这份报告，不要轻易动刀子，切一次可能就是毁坏一次。

新辅助过程之中不可能只做一次超声，基本一个周期就要超声随访一下，所以3-5个月之内至少要有3-5份超声报告，有条件的话，我们还要以穿刺之前初始报告的位置为观察点，观察这个位置的肿块在新辅助治疗过程中到底有什么样的动态变化，这个动态变化的观察非常重要的，也是取材医生在动刀之前必须要做的功课，如果这些功课都没有做过，那就是在无效劳动。

一系列超声的动态评估可以帮助我们精确定位残余癌/瘤床，可以帮助我们在肉眼上去预判取材的难点，一定要学会看超声报告，是对取材医生最起码的要求。

新辅助治疗背景知识小结

小结一下这些背景知识。新辅助治疗病理评估过程中的难点和关键点就是一定要找到残余癌，或者找到瘤床，无论是取材的大夫，还是诊断大夫，觉得新辅助治疗后的评估很难，就是因为我们没有这些背景知识，心里没有数，不会预判，当看不见癌和瘤床的时候，就无从下手了。

怎么提高我们的预判能力？

1. 在取材之前一定要做好充足的准备工作，包括：穿刺之前的初始超声，对T和N的详细描述，包括肿块的定位情况，如果没有超声报告，取材干不好。

2. 一定要看穿刺病理的结果，包括它的组织学分级，组织学亚型，以及特别重要的免疫表型，知道它的分子分型后，我们心里大概就有数了，如果是三阴性、HER2阳性型，是有可能很有可能PCR的。如果是Luminal型的，不用想了，找不着癌，一定是取材问题。

3. 看新辅助过程之中，超声随访过程当中的T的变化N的变化，这个动态变化过程非常重要。

4. 还要关注这个粗针活检距离手术的时间长，根据修复的时间长短，预估我们在显微镜下有可能看到什么样的瘤床。修复时间越长，瘤床在镜下越不好判断，如果修复时间短，轰轰烈烈的战场还没被清扫的时候，出血、炎症、含铁血黄素、泡沫细胞等等，是非常显眼的，谁都漏不了。

   
   

新辅助治疗的病理评估绝对不是只抱着显微镜看，无论是取材大夫还是镜下评估的医生，最好先花半个小时去研究这些资料。有了大致的预判，你再去取材，再去大体评估，不在取材前花时间，后面干的可能都是无用功，这个懒绝对不能偷。

梅放老师讲课-巧记乳腺癌新辅助治疗后MP分级，但也要知其不足

怎么找瘤床

乳腺癌新辅助治疗的评估，现目前参考的还是2020版的病理诊断专家共识，告诉大家病灶怎么去定定位，病理怎么去取材，怎么去评估？用哪些评估系统。

其中谈到，用什么样的评估方式，就应该采用什么样的取材方式。如果用的是非RCB的报告，比如现在经常用的MP分级，我们原则上可以1cm取一块代表性的组织。如果第一次取材没有看到浸润癌再补取，把整个瘤床所在的位置全补了。

如果采用的是RCB评估，当瘤床特别明确的时候，可以代表性的取样。当瘤床肉眼上不明确/甚至看不出来的时候，一定是连续取材。

新辅助治疗后的标本可能会降低我们肉眼整体的判断能力，所以现在取材的方式几乎全都是连续取材。按理说，连续取材应该没有问题，把整个象限可能的旮沓全取了，但照样还是有很多病例找不到瘤床，所以不是说切到足够细，切到足够充分，就能找到瘤床的，如果肉眼看不出来瘤床，没有在一个很好定位下做针对性取材，瘤床可能展示不出来。

专家共识上给的一张图，显示肿块上夹着的钛钉。我们病理大夫美好的愿望就是所有的病人都用钛钉来定位一下，就不用我们使劲的去找瘤床了，但是钛钉是自费的，一个钉子几千块钱，有些病人可能一个钉子还不够，收费过高，难以实现。即使能用钛钉，还必须要有配套的X光的显影系统，以及放射科的配合，很多科室也达不到这个条件。

那么我们现在怎么定位？最简单的方法是要求临床至少要在皮肤12点给我们挂个线，这样我们取材医生就能一下按解剖位把标本放好，然后去根据新辅助穿刺之前的超声报告，把12点定好了，再去找几点钟、距离乳头几cm、有大概多大的肿块，去相应位置重点的观察取材。

对这张图，不同的老师觉得瘤床的范围不同，因为每个人的观察点，或者认知都不一样。梅老师认为黄线所圈出来的地方都是瘤床，因为它的颜色跟背景正常的乳腺是不一样的，它颜色发粉，往往就是里头有炎症，有渗出，有异常的物质堆积，才会发生颜色的改变。但瘤床里头不一定都是浸润癌，真正的主战场在红圈里面，因为这块组织是塌陷的。

瘤床是癌细胞被杀死、土崩瓦解之后，在肉芽组织长入修复了三五个月后形成的样子，这么短短的时间组织一定是塌陷的。可想而知，为什么我们有时候奔着那个瘤床去取材，结果，显微镜下切片里头压根儿就没有多大的瘤床，因为我们想看的东西都是凹进去的，我们要充分把它修平、修块儿，也许才能把瘤床充分的展示出来。

所以，这张图片，可能主战场浸润癌死得比较厉害的就是中间区域，但周围全都有病，里头可能有原位癌，可能有浸润癌。瘤床的辨别非常重要，大家要理理解瘤床的本质，它在肉眼上可以出现的变化。它不可能是鼓起来的，鼓起来的可能是残余癌，塌下去的、颜色乱七八糟的，灰红的棕红色的，或者是肉色的，有可能是瘤床。

巧记MP分级系统

专家共识列举了很多新辅助评估系统，我们比较熟悉的就是MP系统。

MP系统现目前是国内最常用的新辅助治疗后病理评估系统，因为它最简单，操作性最强。MP系统主要的评估方法就是看治疗之后浸润癌细胞减少的程度，去分为5级，梅老师想了几个成语帮助大家记忆：1级：一成不变。5级：无影无踪，就是完全没有浸润癌残留了，R就相当于1，癌细胞完全被打死了，100%减少了，但是允许有原位癌残留。

介于二者之间的，以30%或90%为两个cut off值，分成2、3、4级。我们刚才说的Luminal B型，ER、PR阳性、KI67不是太高，30~40%的这些患者，新辅助治疗的效果通常都是1-2级，如果能到3级，简直就已经是谢天谢地了，就不可能是4-5级，所以大家对新辅助治疗之后可能出现的结果，要大致有一个数。

MP分级系统的局限性

MP 5级，没有浸润癌残留了，是不是就是真正的病理完全缓解（PCR）了呢？实际上，MP系统虽然它简单、很容易实现，但局限性很大，因为MP只关注原发灶，不关注淋巴结，原发灶有可能真的是被打光光了，但也许癌已经转移出去了，在淋巴结里的转移癌可能活得很好，所以，以前认为到了MP 5级就是PCR，其实这个理解是有问题的，因为MP本身的评估就是不够全面的，没有评估淋巴结是它最大的弊端。

还有就是，我们要做MP评估，首先我们要获得的就是新辅助之前的穿刺病理结果，但实际上，有很多是外院穿过、治了一半的病人换了医院继续治疗的，可能压根得不到患者之前粗针活检的病理，这种情况我们也无从评估起。

此外，MP分级的分母用的是粗针活检的标本。我们要知道，粗针活检就是一个选择性取样，肿瘤经常有异质性，这一针细胞特少，那一针细胞特多，所以MP的分母本身就带有不确定性。

举个例子。这个病例新辅助之前粗针穿刺显示浸润癌肿瘤细胞是很均质的，密度都差不多，几乎占据了所有的穿刺条。新辅助治疗之后的标本，仍旧有癌残留，但实际上这些比较大的都是原位癌，我们该关注的是浸润癌，其实浸润癌很少，很小条（黄色箭头所指），密度跟新辅助之前的密度比肯定是大大减少，减少率肯定超过90%了，甚至95%以上，所以这是MP 4级，只有不到10%的浸润癌残留。这个病例很好评估，因为癌细胞比较均质。

但是通过另一个病例（它不是粗针活检，是一个手术切除的大标本），我们可以理解癌组织的异质性有多强。在癌的不同区域，随便取三个视野，我们可以看出癌细胞的密度差距简直太大了，有天壤之别。本例还是Luminal型，它ER PR是阳性的，Ki67不会高，如果这个病人做了新辅助，治疗效果多半不好，也就撑死了MP 2。如果说病人在新辅助治疗之前穿的是右下角这样癌细胞稀稀拉拉的区域作为分母，结果新辅助之后拿到的标本是右上这样得，癌细胞的密度反而越来越高，评出来是不是很莫名其妙？

所以，MP评估系统本身就是一个非常粗糙的、精细度很差的简略的评估方式，无论是全面性还是科学性都是有待商榷的。但是为什么MP用得这么广泛？因为它最简单、最容易实现。

因为肿瘤的异质性，我们活检取样的局限性，很容易导致MP评估存在的偏差，为后续手术之后的进一步治疗的指导意义也差，这也是为什么MP评估在国内慢慢被摒弃的，现在越来越推崇RCB评估的原因。

梅放老师讲课-RCB残余癌最大双径的评估

RCB（残余肿瘤负荷）评估是美国MD Anderson提出的一套对于乳腺新辅助标本的一个病理评估系统。跟MP分级系统比，RCB的优点是非常全面、很精细、很客观，可信度很高，而且并不需要去对比治疗之前的穿刺标本，它自己跟自己比就足够了。但是，因为RCB全面精细，必然对评估者的要求也会高很多，无论是取材的要求，还是镜下评估的要求，RCB就会比MP复杂得多。

RCB怎么评？首先要获得新辅助治疗之后，残余原发灶以及区域淋巴结转移癌相关的六大参数，然后，把这六个参数输入计算机，或者输入到相关的小程序（微信上搜RCB评估），搜出来点进去，把六个数敲进去，RCB的数值和分级就出来了。

RCB是公式算出来的一个数值，再根据1.36和3.28两个截断值，把RCB分为四级。

RCB  0  是RCB 0级，彻底的、完全缓解（pCR）

RCB  0-1.36之间，是RCB Ⅰ级，还有少量的浸润癌残留。

RCB  1.36-3.28之间，是RCB Ⅱ级，中等量的浸润癌残留。

RCB  ＞3.28，是RCB Ⅲ级，治疗效果很不好，广泛浸润癌残留。

一般来说，0级和Ⅰ级预后较好，复发风险较低。

我们RCB六个参数分成三组，两两一对，进行理解。

参数一、参数二

参数一参数二，这两个参数指的是残余肿瘤的最大范围，特指残余浸润癌整体的最大垂直双径，d1、d2。我们看图4A：如果新辅助治疗后，癌向心性退缩，评估起来最简单，就是癌越缩越小，缩成一个小结节，甚至在一张切片上就能完全展示，我们量一个垂直最大径就行。

但是，癌经常是被打成一盘散沙，这样评估起来就比较困难。这个时候，我们把离得最远的两个浸润癌，从左到右连起来，先得出最大的一个直径d1，然后垂直于它的最大径找第二个最大径d2。

由于新辅助治疗的原发灶往往特别大，残余癌打散了之后，经常在一张切片上是展示不全的。这个时候需要我们手工或者计算机辅助，帮我们去拼图，然后把玻璃片拼起来，再用计算机或者是手动的用尺子去量出它的最大双径。

由此可以看出，对我们取材是什么要求。如果向心性退缩，肉眼上看着容易，取材也容易，材块也切得很平整，镜下也容易拼，往往没什么难度。最讨厌的打成一盘散沙的，肉眼上也看不出范围，镜下去量也很困难，所以给我们肉眼取材提出了要求，既然看不出来，就要留好退路，必须连续取材，而且左右要留出富余，一直取到你认为一点事都没有的左右旁开一个材块，然后再垂直取材，而且要保证材块平整，要能辩出左右，回头诊断的老师在显微镜下、或者肉眼上能把你连续取材的材块给有效的横平竖直的拼接起来。我们至少要做到，如果肉眼上都看不出来了，就要想到镜下诊断的困难性，取材的时候要尽量的保证材块的连续完整可拼接，所以这是一件说起来很轻松，但实际上执行起来很费劲的一件事。

举一个例子，这个病例是补取时候梅老师补拍的。有老大一块第一次取材就已经切掉了。

在去看这个标本的时候，我们要先有一个预判，感觉大概残余癌还可能是在黄线内这个位置，因为颜色、色泽跟周围明显不一样。但这个癌本身有特殊性，它是浸润性的小叶癌，所以当时补取的时候，补了更大的范围，把有白的地方都补一补，果然画星星的这些地方全有残余癌。也就是，其实真的有些地方，可能是癌的特殊性造成的，我们肉眼上真的看不出来，包括镜下，甚至都看不出来，这样的标本我们在取材的时候一定要打出富余，左右要连续的多切一点。

最后这个瘤床大概有黄线圈出来那么大的区域，很显然，这是一张玻璃片不可能装完的，所以我们一定要连续取材，把玻璃片拼起来。

如图所示，d1就是它最大径，第二个最大径一定要垂直于d1，一定不能斜着量，斜着量就没有意义了，一定是垂直。垂直量的时候，我们要学会在垂直方向做一个投影，获得最大径作为d2，这两个最大径的单位是mm。

新辅助治疗之后，经常是癌给打得乱七八糟，一团散沙了。这个示意图切了一共五片，其中前四片是有浸润癌残留的。星形代表纤维化的瘤床，但是残余癌不一定都在瘤床里头，有可能散在其他压根没有反应的区域，所以浸润癌到底有多大，经常是需要我们镜下去拼接的，有的时候特别大，比如像这个示意图，我们是在第三片上获得它的d1、d2。

但是，也有其他的情况，比如说连续好几片都有癌，从1-4连起来是它的最大径d1，垂直d1是它的d2，这要求我们一线不仅要切片，切片要保证每一片儿厚度一致，还要在肉眼取材描述上写上平均每一片的厚度，因为有时候我们可能要通过片数去获得它的最大径d1。要保证材块的有效性和可重复性。

对于体积比较大、非向心性消退的乳腺癌标本，我们肉眼判断瘤床是很困难的，对于我们取材大夫的要求也比较高，看出了困难，就要提前打出富余，在最大面尽量左左右右、连续取材，取得足够充分，后期的手工或者电脑拼接才能获得一个比较靠谱的最大双径d1、d2。

这是文献上给出的图，大家想一想，在取材过程中能不能做到以下几件事情？

1. 先保证厚度一致，差不多一个厘米把每一片平行剖开。

2. 能不能拍出一个高质量的高清图片？

3. 能不能在图片或者手绘的图上，认真的画出你的材块，谁是谁，谁跟谁什么关系？第几号在哪一片上？

几乎都难以做到。我们现在还是推崇连续取材，不是说不能选择性取样，就是因为我们肉眼的判断能力差，定位能力差，迫不得已的加大工作量，连续取材。

即使这样，我们显微镜下也经常拼不出东西来，因为材块上下左右其实是分不清楚的。相邻的两个玻璃片，是横竖相拼，还是横横相拼，还是竖竖相拼？几种方式拼出来的最大径是不一样的。所以，有条件的话，其实要把材块每一个切面上要涂上不同颜色的墨，这个工作量非常大，咱们几乎是做不到的。

还有，我们需要急待提高的就是肉眼的判断能力，经常瘤床就在眼前，而我们看不见。如果看不到，不以瘤床为中心去取材，取材后在镜下展示出来的效果往往是很差的。举个例子，比如这张图，瘤床是非常好判断的，差不多就绿色线条内这个区域。

在取材的时候，首先要看到瘤床，然后以瘤床为中心，最好能旁开一定富余的距离，。把它充分的、连续的取下来，最好能画图来展示。

但是这张图里，除了刚才说到的部位有问题，其他地方实际上还有问题，除了这个明显的瘤床里头可能有残余癌之外，外面星星点点的、没有反应的区域，有可能还有癌。比如镜下去验证画绿线的这个区域里还有癌残留。

尤其是我们看不出瘤床在哪的时候，就可能很胡乱的取材，看似是把瘤床都取了，实际上切下来的这四张玻璃片上，几乎每一张切片上在边角料里，可能都带那么一点点瘤床，但是每一张都非常少，甚至切不出来。

为什么我们已经全取了瘤床，在显微镜下还看不出来呢？其实，癌细胞被杀死之后，组织是要塌陷的，就仿佛山谷一样。新辅助辅助治疗之后的瘤床，它有一个山谷效应，它会塌陷，无论是瘤床和残余癌，可能都在山谷里头，山沟里，是凹进去的，瘤床周围是塌不下去的脂肪，因为正常组织塌不下去。所以我们在取材的时候，如果我们没有看到瘤床，只是很随意把它切开，会发现瘤床都在这块组织的边角料上，而且还是塌陷进去的部分，所以经常切不出来。

所以我们老有这样的困惑，那个象限都取完了，一片不留都取完了，但是怎么就是找不着瘤床？因为瘤床已经剁烂了，而且藏在某一块或者某几块切片的边角料里，到底是哪块也不好说。最费事的就是重切一套，但是那工作量太大。

这说明一个什么问题？不管你看得出来还是看不出来，原本的肿块主体所在部位的精准定位是非常重要的。在那个位置定好位之后，就认为那个地方有癌，以它为中心连续取材，才有可能获得最满意的取材效果，否则只是很盲目的，因为什么都没看出来，从左到右把它剁成片，达不到取材效果。

就是因为瘤床有一个山谷效应，只有你看到瘤床了，把它有意识的它放到组织块的中央，经过充分的深切，才能可能充分的把它暴露出来。

获得这些材块后，理想状态下，我们可以把它拼接起来，因为残余癌经常不止在一张切片上。把它拼接起来之后，给它量一个最大径，像这个病例是比较好量的，因为这是个男性乳腺癌。它的瘤床非常小，两张切片就搞定了，很容易手工就拼到一起，垂直的双径就获得了。

这个病人有一个特殊性，切片左边几乎全是瘢痕，对于这个病人来说，这个地方就是瘤床，因为病人是在口罩期间做的新辅助化疗，但是化疗之后，长达一年半的时间，因为口罩的原因，或者自己的原因，没有来做手术。一年半这么长的时间足够形成瘢痕，这就是为什么我们要强调去看时间间隔，知道时间间隔，镜下看到的瘤床就该是什么样子，做到心中有数。

刚刚才看的都是理想状态，我们实际工作是如此痛苦。比如说这个新辅助的标本，取了160多块，这是一线给画的图。但是，这么点的小图，真正要去标哪个材块会上有问题是很痛苦的，常还要重新再画一张大。这是其中七张切片展示的瘤床的区域。

因为我们方向不明确，拼出来都是歪七扭八的。拼完了这几张玻璃片之后，差不多得出一个最大双径，可想而知，新辅助镜下评估非常痛苦，这只是工作缩影之一，几乎每一片都取了大概七八层，每一片都要这么评估，所以我们前期如果工作做不到位，后面镜下评估是无比痛苦的。

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梅放老师讲课-RCB评估之：残余肿瘤细胞密度、残余肿瘤中原位癌的比例

RCB评估之参数三、参数四

RCB评估的第三个参数是残余肿瘤细胞的密度，第四个参数是残余肿瘤细胞中原位癌的比例。第三个参数：残余肿瘤细胞的密度，意思就是残余的肿瘤细胞，包括原位癌和浸润癌，所有的这些癌细胞占据整个瘤床的比例。

示意图中这些蓝色的点点，就代表癌，包括原位癌和浸润癌。黄色的指瘤床。第三个参数＝蓝点（原位癌+浸润癌）/（蓝点+黄色区域瘤床的并集）。

如图所示，这是一个新辅助之后的肿块，周围有反应，但是也有癌残留，残留得不多，里面（蓝色圈圈）有原位癌，也有少数的浸润癌，原位癌+浸润癌都算上，这代表分子。

所有有癌的区域以及瘤床的区域（黄色圈圈）加在一起做分母，得到一个比例。

这个患者对治疗的反应特别大，因为里头有出血，又有含铁血黄素，又有肉芽组织增生，这么密集的细胞，谁都不会漏，这瘤床是一眼可见的，而且肉眼上也很明显。

有的时候瘤床是很老的，甚至瘢痕样，像这样的情况，我们去判断它到底是不是瘤床，其实是很困难的。它到底发生什么样的变化，和它开始治疗、肿瘤细胞开始坏死到手术切下来这一段修复时间长短是有关系的，这个时间长度我们必须要知道，这样才能有个预判。

第四个参数是原位癌所占的比例。占谁的比例？是原位癌占所有癌细胞（原位癌+浸润癌）的比例，跟瘤床没关系，原位癌除以（原位癌加浸润癌）得出第四个参数百分比。

这张图我们刚才看过，里头癌不少，但大部分个大的其实全是原位癌，真正浸润癌很少，原位癌占比能占到95%，甚至还要多。

第三个和第四个参数，在折腾什么？为什么一会这个做分母，一会那个做分母？实际上，它用的是第四个参数帮你校正第三个参数，想通过第四个参数最终获得浸润癌占整个瘤床的比例，其实就是为了得到这一个数。

但是我们为什么要折腾两步？就是有的时候，原位癌比例特别高，浸润癌相对比较低，这个时候让你一上来就判断浸润癌占瘤床的比例，可能精细度就要差点。这样的情况下，咱们就分两步走，先判断癌占瘤床的比例，然后再判断原位癌占整个癌的比例，最后获得浸润癌占瘤床的比例。如果说这个瘤床里头只有浸润癌，原位癌都没有，那参数四这个比例就是零。

举个例子，比如说一个治疗后的标本，里头的原位癌加浸润癌占整个瘤床40%的面积，浸润癌和原位癌一人一半，各占50%。有了这些数之后，我们的参数三、四就出来了，参数三就是40%。参数四就是50%。但是，如果说你眼神特好，一眼就能看出浸润癌直接占瘤床的比例，这不就浸润占瘤床20%吗？所以只要你有本事，可以直接把原位癌撇掉，就把它赋值为零，直接算出浸润癌占瘤床的比例就行，可以不绕那一道弯。

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梅放老师讲课-RCB评估之：阳性淋巴结数目、最大转移灶直径

新辅助治疗后RCB评估的参数五（阳性淋巴结数目）、参数六（最大转移灶直径）

最后一组参数，参数五和六是关于淋巴结的，前面那些参数都是关于原发灶。

第五个参数是阳性淋巴结的数目。阳性淋巴结包括前哨、腋窝、乳腺内的淋巴结、内乳淋巴结，都算区域淋巴结。需要注意的是，如果这个病人没有做新辅助辅助治疗，淋巴结如果有孤立肿瘤细胞转移，这个时候不算淋巴结转移，算N0。有孤立肿瘤细胞，但是这几个细胞可能成不了气候，可以视而不见。

但是新辅助治疗之后RCB评估不是这样的。不管在淋巴结里看到几个癌细胞，哪怕只看见一个癌细胞，这个淋巴结都算阳性的，只要是见癌，就是阳性淋巴结。这跟AJCC的TNM分期是不一样的，这个需要注意。

第六个参数，我们要测量淋巴结里转移癌的最大径。

转移癌跟原发灶有可能也是一样，在治疗后淋巴结转移癌被打散了。残余癌之间也可能有纤维化的区域，这些纤维化的区域也要量到一起，这算作淋巴结转移癌的最大径，这跟AJCC的TNM分级也不一样。

举个例子，这是一个新辅助治疗之后的淋巴结。淋巴结局部区域有治疗后反应，也有癌细胞残留。我们找到癌灶之后，找到距离最远的两个癌细胞团，转移灶最大径就是把它们量到一起。周围有反应、但是没有癌的区域，我们不量，我们就找相距最远的癌，加上中间纤维化的区域，把它们连在一起，这就是它的最大径参数六。

注意，两个癌细胞团之间的纤维化区域，不管是局限在淋巴结轮廓里头，还是浸润到淋巴结以外，一样量，它出去了也是连着外头一起量，都算转移灶的最大径。

但注意，我们平时工作里比较麻烦的就是，前哨淋巴结和根治不是一个病理号，做RCB评估的时候，一定要把前哨给调出来，重新再看一遍。要把两个病理号淋巴结的情况结合在一起，才能获得参数五参数六，否则只看一个根治标本，评不了RCB。

得到六大参数之后，带入公式算就行了。MD Anderson的网站上有一个网络计算机，更简单的，就是我们微信小程序，搜索RCB。

小程序点RCB评估，一点它就出现这么一个菜单，把刚才那个六个参数敲进去，然后一摁计算，就能直接算出值，比如说这个病例算出来是2.9854，它都给你写了什么数值对应的是几级，这个患者对应的是RCB Ⅱ级，治疗效果不是那么的好。

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梅放老师讲课-AJCC的ypTNM系统和RCB系统的区别

最后梅老师简单的介绍了一下AJCC的ypTNM分期系统，这也是新辅助治疗评估系统之一，也有单位在用。yP是什么意思？y是获得的，就是新辅助治疗之后获得的。P是病理的。

AJCC的yPTNM和RCB系统最大的区别是什么？

AJCC关注的是最大灶最大径，中间的纤维化，还有那些小的癌灶都不管，不进行累加，无论原发灶还是转移灶都是这个原则。RCB一定要找到相距最远的两个浸润癌灶，连起来去测量，无论是原发灶还是转移灶都这么量。

而且，AJCC的N分期，包括新辅助治疗之后的孤立肿瘤细胞，它仍旧算阴性的淋巴结。这跟RCB的观念是不一样的，RCB只要看见癌，不管几个，都算作阳性的淋巴结。所以，在阳性淋巴结的评估上，两个系统算出来的数量可能是不一样的，所以我们似乎感觉AJCC的标准在放低，会不会RCB评出来的分级永远比AJCC要高？

文献显示，AJCC和RCB评估出来的不一致率高达1/3，不是说RCB 2级，TNM就是2期，也不是说永远都是RCB更高，有的时候AJCC高。

这篇文献比较了AJCC的1，2，3期和RCB的1，2，3级的不一致率，发现大部分是一致的，但总有一些出圈的病例，要么这个更高，要么那个更高。但总体来说，二者之间不能相差超过1级，比如说这个评出来是RCB 0级，AJCC评出个3，那是不可能的。为什么会出现这样的差异？

作者总结了一下，AJCC什么时候会比RCB高？就是原发灶被打得差不多了，细胞非常少，密度非常低，但是，它阳性淋巴结的数量多，这个时候AJCC的分期要比RCB的分级要高。那么反过来，它的淋巴结没事，阴性的，但是原发灶残余癌的密度特别高的时候，往往RCB评出来的比AJCC要高。

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梅放老师-浸润性乳腺癌组织学分级之 腺管评估（图文详解）

  

    先放个梅老师的小结：

NGS诺丁汉组织学分级系统是一个半定量的组织学分级系统，对每一个浸润性乳腺癌都要进行三方面的评估：第一个方面：腺管形成的比例。第二个方面：细胞核多形性的程度。第三个方面：核分裂像的计数。

根据指标，每一条都分1、2、3分，最终把每一条对应的评分加在一起，最终得到的总分如果是3、4、5分，就是一级，分化比较好的低级别乳腺癌。6、7分就是二级，中级别乳腺癌。8、9分就是三级，分化差的高级别乳腺癌。

腺管形成比例

腺管形成必须要评估腺管占整个浸润癌的比例，不能光观察一个切片，也不能光观察腺管丰富的区域，要所有有浸润的地方都要看，最后得出一个综合的评估。

腺管形成比例达到75%以上，就是1分。如果不到10%，评为3分。介于二者之间就是2分。

我们记住两个界值，75%和10%。

什么是腺管

腺管就是形成这样一个腺腔样的结构。腺腔周围的细胞可以是单层的，也可以是复层化的，可多可少，细胞的异型程度也不一样。但是我们不管周围的细胞，我们只看腺腔的形成，一定要整张切片去看，比如说右图这张切片部分区域腺管就非常明显，但是剩下的区域大部分都是实性的，所以整体来说差不多能超过10%，也就是一个中分化，也就是2分左右的腺管形成。

还有，我们要明确一个问题，就是什么叫腺管？是不是我们随便看到一个空腔就叫腺管？不是。这里的腺管一定是要求癌细胞围绕而形成的、一个真性的有分泌功能的腺腔，而且围绕着腺腔周围的癌细胞是有极向的。

什么叫极向？图左为正常的腺上皮，它都要往腺腔里进行顶浆分泌的，所以它有腺腔缘，就是它顶浆非常凸起的地方，我们能看到非常明确的胞浆凸起。它的基底部紧邻着肌上皮、基底膜，所以它就是腺腔缘在里头，基底膜冲到外头，有极向，都是冲着腺腔生长的。癌的时候也可以模拟这样的分化，比如说右图，癌分化的特别好，甚至好到我们也能看到癌细胞的顶浆分泌，所以这是一个真性的腺腔，是可以对腺管进行评估的。

举点例子

比如说这几张图，虽然癌组织的结构有差异，但整体来说腺管形成的能力都是比较强的，基本上都能超过75%。当然这个腺腔可以是比较圆的，小而圆的，可以形成这种尖角样的结构，可以拉得很长，可以有简单的这种筛孔或者搭桥样的结构。图右下就是一个筛孔样的结构，但是不管怎么样，只要是腺腔，它周围的细胞都是有极向的，我们都能看到非常明确的顶浆冲在中央，所以这就是分化好腺管形成，可以评为一分。

这几张图要么就是条索状，要么就是实性片状的，完全没有腺腔的结构，所以毫无疑问，这肯定是三分。

注意事项

这张图大家仔细看，好像是没有腺管结构，但大家注意内部这些地方有点小窟窿眼儿，好像有点简单的小腺腔，这是不是2分呢？大家注意，我们NGS评分的前提是只针对浸润癌，这张切片是一个原位癌累及腺病。

我们无论是做组织学的分级，还是做免疫组化染色，还是做TNM的分期，大家注意，都针对的是浸润癌，所以我们在做这些精确评估之前，首当其冲的要明确到底有没有浸润癌，浸润癌的范围是什么？所以必要的时候一定要做肌上皮染色，在我们工作经验不是很足、或者病变的确是比较疑难的时候，一定养成做肌上皮染色的习惯，有的时候真的是不染不知道，一染吓一跳，差点掉坑里。

容易造成误判的病例

还有一些有可能造成困惑、或者是误判的病例，比如说这几张图。

图左上：肿瘤细胞成巢，肿瘤巢周围或者细胞巢之间有很多的裂隙，这是不是腺腔呢？这实际上是肿瘤细胞巢跟周围间质形成的收缩假象，不是真腺腔，所以这是一个3分。

图右上：因为固定的问题，或者是肿瘤细胞本身细胞粘附性差的问题，细胞之间会有一些缝隙，这个也不能算腺腔，所以这也是一个3分。

图左下：肿瘤细胞浸润到周围的脂肪结缔组织里头、甚至可以包绕脂肪细胞，所以这都是脂肪空泡，这不是真腺腔。

图右下：这是一种比较极端的例子，这像一个粘液癌。粘液癌的细胞的确是泡在细胞外的粘液当中，细胞的胞浆里有很多的粘液空泡，但是，它是在单个细胞的胞浆里，它并不是一圈细胞围绕成腺腔，所以这也不能叫真腺腔，这是胞浆粘液，这也是3分。

所以这些情况都不算腺腔形成，我们一定要看一看：这些空腔周围细胞真的有极向吗？真的沿着腔缘吗？能看出顶浆分泌吗？这对我们的腺管评估很重要。

粘液癌、微乳头状癌怎么评分

还有一种特殊情况就是粘液癌以及微乳头状癌，它们经常是极向反转的，极向翻过来的。

极向反转就是像左下角这张图，我们看似中央好像是有腺腔样结构，但是我们一做MUC1的染色（MUC1用来标记腺上皮腺腔缘那些微绒毛上的糖蛋白，如果它能染出来，代表它真正的腺腔缘），会发现它的腺腔缘在细胞团的周边，中间所谓的腺腔实际上是假的，中央对应的是间质，而不是真正的腺上皮，所以不是一个真腺腔。

这种其实特别有迷惑性，我们必要的时候应该去做免疫组化。像这样的情况，极向反转的或者极向不清的，它都不能形成真性的封闭的腺腔，腺腔不在中央，向周围开放式的都不叫腺腔，所以这些情况它的腺腔的形成都算3分。

最后，我们对整个病例都要做整体的评估，像这个切片左边腺腔分化就特别好，应该是个1分，但是右边腺腔分化得就特别差，几乎没腺腔，3分，这种异质性的现象其实非常普遍，所以我们要综合的去评估，综合下来这个癌的腺腔形成评成2分是比较合适的。

梅放老师-浸润性乳腺癌组织学分级之细胞核多形性（图文详解）

我们用诺丁汉分级系统进行组织学分级的对象，是所有组织学类型的浸润性乳腺癌，包括非特殊型，特殊类型，只要是浸润性乳腺癌，都应该进行组织学分级。所有的浸润性乳腺癌，只要是浸润，不管多大，不管什么类型，都要进行组织学的分级。

   

 

START

A看核的大小

第二大方面，细胞核的多形性。细胞核的多形性在描述的时候其实也分两个方面，第一个方面看细胞核的绝对的大小，大中小。WHO已经给我们写的很清楚了，这个绝对值应该跟周围临近的正常的乳腺腺上皮细胞核去比，如果周围没有，就跟正常的淋巴细胞去比。

需要引起注意的是，我们说核级评估，评估的对象是肿瘤性病变，不能用在判断普通型增生上。核级指的是核异型性的程度，也就是它跟正常细胞比的差别。

浸润性乳腺癌均要采用诺丁汉分级系统进行组织学分级，需要评估腺管形成比例、细胞核多形性、核分裂像计数三方面的评分，而原位癌只评细胞核，组织学分级系统的核的评分可以直接套用到原位癌里头，只评估细胞核多形性这一项。相当于，评估原位癌的核多形性，我们打低核级、中核级、高核级就行，分别对应的就是浸润癌核级的1分，2分，3分。

图文来自 梅放老师《浸润性乳腺癌组织学分级》

如果肿瘤细胞增大的倍数没有超过乳腺腺上皮细胞核的1.5倍，就是低核级（1分）；如果面积在1.5-2之间，就是中核级（2分）；如果面积大于2倍，就是高核级（3分）。这里的Size是指核的面积，相当于说我们比的是肿瘤细胞和正常乳腺腺上皮细胞核的面积，而不是核的直径。 

图文来自 梅放老师《浸润性乳腺癌组织学分级》

如果细胞核都是圆的，我们画一个大致的比例图就会发现，高核级的面积跟低核级的面积差不了太多。

还有一个问题，周围正常的乳腺上皮大小变化其实非常大，萎缩的跟旺炽增生的细胞核能差好几倍，所以实际上这个标杆就是浮动性的，这个指标其实并不好用。

图文来自 梅放老师《浸润性乳腺癌组织学分级》

B核大小不好使，看核异型性

我们可以去找另一个更容易观察的标杆，就是看核的多形性，在肿瘤细胞内部，肿瘤细胞自己之间去比较。低核级（1分）的肿瘤细胞之间，往往没太大差别，比较小而一致。到了高核级（3分）的时候，细胞就是大而多形的。中核级（2分）介于二者之间。

细胞核的多形性和异型性是彼此匹配的。异型程度高可以表现在多种方面，比如说核大小不一、核膜特别的不规则、染色质非常粗、核仁特别明显，多个核仁等等，多形性越大，比如说核大到一定程度，它通常都是核仁特别明显、染色质比较粗、核膜不规则的。

图文来自 梅放老师《浸润性乳腺癌组织学分级》

需要注意的是，我们判读多形性的时候，一般是在肿瘤细胞多形性最高、异型程度最大的区域进行评估，哪怕是一个很小的范围。但实际上分级系统没有给我们严格的界定，范围是多小，它不应该是一两个细胞的问题，应该至少是一小簇、占到一定的比例，可能5%的肿瘤细胞细胞异型性明显的时候，我们就能看出来。一旦能看出来，就不要忽略，按照最高多形性的区域进行评估。

还有就是要对不同的指标、不同的表现进行综合评分，不要光只量大小，还要结合核膜的不规则程度，染色质的深浅，核仁大小数量，多形性等等。

举点例子

图文来自 梅放老师《浸润性乳腺癌组织学分级》

这是一个经典型的浸润性小叶癌，中间正好是一个正常的乳腺良性导管，正好有一个内参。我们可以跟它比一下，浸润癌细胞整体来说跟它可能差不多大，或者稍微大一点点，差距不是很大，像这样情况下，我们通常称它为低核级（1分），1分细胞的形态是比较温和的。

图文来自 梅放老师《浸润性乳腺癌组织学分级》

再看这张切片，下面是正常的乳腺上皮，上面全是癌。这个癌，乍一看可能会被漏掉，因为形态太温和了，就是一个分化很好的小管，但实际上去染它的周围的肌上皮都是没有的，这是一个小管癌。

如果我们严格的去参考标准，跟正常的细胞核去比，这细胞核的确是有点大，而且细胞核有点空泡化、能看见小核仁，所以这张图让不同的老师去打，可能会有歧义啊，有些人可能会打低核级（1分），有些老师会打到中核级（2分），其实这是允许的，但是不能说你打低核级（1分），他打高核级（3分），那就差距有点大了。

图文来自 梅放老师《浸润性乳腺癌组织学分级》

这张图打一分两分都可以。但是总体来说，肿瘤细胞核比较光滑，比较细腻，可见核仁，

但核仁往往就一个，而且特别微小。所以允许我们低诊断，可以把它打到低核级（1分），但如果说你要把它打到中核级（2分）也问题不大。

图文来自 梅放老师《浸润性乳腺癌组织学分级》

再看这张图，右边是内参，癌细胞形态还是比较温和的，染色比较浅，核仁比较小，但是我们还是能明显的看出细胞核的大小、形状是不一样的，尤其红圈内这个细胞明显的比周围细胞要大一圈，所以哪怕不跟对照去比，它自己跟自己比，也是有一定多形性的，但是没有那么明显，所以这就是一个标准的2分（中核级）。

图文来自 梅放老师《浸润性乳腺癌组织学分级》

我们再看这张图。这张图实际上背景是有粘液的，但是细胞似乎有点微乳头的分化。光看核级别，我们可以先找找最大的细胞，再找找最小的细胞，大小有明显的差异，还有，这里有很多的坏死，细胞凋亡的现象非常显著，可见核分裂像，有些细胞甚至可以出现多个核仁，，而且整体去看它的细胞核染色质是偏深的。

左下角Ki 67的染色，Ki67非常高，超过一半了。也许我们只看核的大小，可能还会稍微纠结一下，到底是2分还是3分（高核级），但是核的分级我们是综合评估的，结合它的染色的深浅，多形性的程度，核分裂像的多少，核仁的大小等等，所以综合下来，这个病例可以打到3分（高核级）。

图文来自 梅放老师《浸润性乳腺癌组织学分级》

再比如说这张图，应该就没有争议了。周围有淋巴细胞，肿瘤细胞面积都不止淋巴细胞的两倍了，七八倍都有了，核大、染色质粗颗粒状、核仁非常明显，而且坏死凋亡一塌糊涂，所以这是个典型的3分（高核级），这是一个浸润性的微乳头状癌的淋巴结转移。

图文来自 梅放老师《浸润性乳腺癌组织学分级》

这张图是粘液癌，左边是正常的乳腺导管，右边是飘在粘液池里的癌细胞。癌细胞的大小跟正常的比，甚至比它还要小一点，细胞形态非常温和，而且它们彼此之间大小也非常一致，没有什么鹤立鸡群的癌细胞。所以这是一个非常典型的1分（低核级）。

图文来自 梅放老师《浸润性乳腺癌组织学分级》

再看这张图，中央是正常乳腺导管内参，内参的上皮细胞核非常小，周围的浸润癌的细胞核跟它比大部分都超过了两倍，但是我们知道，这个绝对值的大小实际上挺不可靠的，因为内参就是在变化，这个内参就太小了。我们还要癌细胞自己跟自己比，这些癌细胞虽然比内参大很多，但是整体来说呢，染色质还是没有那么的粗，核仁非常细小，大小有一定差异，但是没有那么夸张，所以整体下来还是2分（中核级），这是一个实性型的浸润性的小叶癌。

图文来自 梅放老师《浸润性乳腺癌组织学分级》

再看这个病例。这个病例没有争议，染色质老黑老粗，核非常大，核仁明显，坏死、核分裂像一大堆，这是高核级的原位癌。但是再次强调，我们的组织学的评分只针对浸润癌，原位癌没有像浸润癌一样对三方面进行评分的，它只评细胞核，但是组织学分级系统对核的评分直接套用到原位癌里头是可以的，只评细胞核多形性这一项。

（乳腺相关）梅放老师-浸润性乳腺癌组织学分级之 核分裂像（图文详解）

乳腺学组曾经公开过梅老师关于浸润性乳腺癌组织学分级的讲课，

 

核分裂像计数：一定要结合自己所用显微镜的视野

最后我们看一下核分裂像的计数。核分裂像的计数也是误区很大的一个点，因为我们不仅要计数，一定还要看自己计数的那个显微镜，它的视野到底有多大？不同大小显微镜的核分裂像计数不能用同一套标准，因为现在显微镜还越做越高级，在咱们显微镜下看到的视野就越看越开阔，现在的40倍跟二三十年的40倍，也许面积能差个1.5倍以上，差得太多了，所以我们一定要看显微镜的大小。

核分裂像计数的具体操作

核分裂像计数怎么去计数？

首先，我们整个病例所有的浸润癌中，先挑到增殖活性最高的区域（这样的区域更能体现肿瘤生物学行为的凶险程度），通常在癌的周边。有些癌组织中央由于缺血缺氧而萎缩、退变，继而形成纤维化瘢痕，此处的癌细胞往往密度低，增殖活性偏弱，我们要避开瘢痕区，到周边活力好的地方、细胞丰富的地方去找。

第二个，在这些分裂像非常明显的区域，我们随机的选取十个40X的高位视野。没有必要强调这40个视野非要连着，不一定，也可以随机选取，但是一定要挑最活跃的区域找十个。

然后计数那些确切的毫无争议的核分裂像，浸润癌的病理性及非病理性核分裂象均应纳入计数，把这个十个视野中我们数出来的核分裂像累加到一起，然后再根据自己所用的显微镜的视野直径（简称FD）来进行评分。当这10个视野之间数值差距很大时，提示有可能部分视野已偏离了最活跃区，可以重新选取10个视野计数，最终选取累加值最大的作为评分参数。

不同显微镜视野对应的核分裂像评分

无论是2012版，还是2019版的WHO上都有这个长长的列表，如图所示为2012版的列表，2019版还多了一栏，就是根据视野直径计算出来的视野面积。其实视野面积这个可操作性不强，我们记一个视野直径就行了。

视野直径单位是mm，不同的显微镜视野直径可能不一样，最小的视野直径0.4mm，现在最大的能到0.69mm，这里头面积差别挺大的，所以我们一定要通过视野的直径面积去校正。找到你自己用的那个显微镜是什么型号，视野直径是多少，然后再带到表格中，找出它核分裂像计数对应的评分。

显微镜视野直径的计算

显微镜的视野直径怎么算？大家需要拿自己显微镜的视场数除以放大倍数。我们所说的视野直径，就是咱们通过目镜看真实切片时，镜下所看到的这个圆圈的直径。40倍一般就是半毫米左右的视野，直径非常微小。

这是怎么算出来的呢？要用到视场数。不同显微镜它的视场数不一样，视场数是一个固定的参数，显微镜一出厂，视场数就已经决定了。一般都刻在目镜上，我们可以看一看自己目镜的侧面。比如说图中这个目镜，它的视场数就是22mm，单位是mm，代表代表咱们目镜上那个玻璃片，那个透镜的直径是22mm，大家可以自己拿尺子量一量，这个直径就是22mm。不同的显微镜视场数可能不一样，比如有22mm、23mm、25mm、26mm的等等，视场数得到了之后，要去除以放大倍数，这里指的就是40倍，一除你会发现，不同的显微镜的视野直径、视野面积其实差得挺多的。

举一个例子，比如说，梅老师常用的显微镜，它算出来视野直径是0.55mm，就用红框对应这一栏的标准。比如说有一个浸润性乳腺癌，最后数出来十个视野大概有12个核分裂像，那么它的分裂像计数就是两分。一个单位里的显微镜肯定不止一个型号，我们可以把显微镜对应的那一栏评分打印出来，直接贴到显微镜上，贴到杆上或者底座上，我们就不用每次需要的时候又去查了。比如我科，视野数25的，对应的核分裂像计数如下：

不知道梅老师课件里面的表大家看得清不，引用了厦门弘爱医院病理科的表，最后视野直径0.69对应的1分是≤13个核分裂像，2分是14-27个核分裂像，3分是≥28个核分裂像。

举个例子

在计数的时候，像这张图，我们先找核分裂像最活跃的地方，一般来说是在肿瘤的周边，而且得找细胞比较密集、比较丰富的区域，那里的核分裂像多，尽量避开中央比较荒芜的地方。

计数的时候，还可以染Ki67帮助我们寻找热点，因为所有的浸润癌都需要染Ki67。我们可以染完再去数。Ki67染色染的是进入细胞周期的所有肿瘤细胞，它们的核都是阳性的，包括G1、S、G2、M期，所有Ki67都是阳性。我们核分裂像计数的是大部分进入M期的肿瘤细胞，所以Ki67的阳性率跟核分裂像是成正比的，我们可以借助Ki67去找热点。

找到之后，我们可以先在右边黑圈这里计数，如果在这计数了六个视野就不太够了，我们再换其他的地方，随机选取，总之凑够十个最活跃的视野就行了，然后把核分裂像加在一起。

像这张图也是，肿瘤的周边细胞相对丰富一点，那么我们就在肿瘤周边去计数。像这个癌，它的核分裂像特别多，我们在计数的时候，一定去计数那些毫无争议的核分裂像，计数活的细胞。比如说像有些肿瘤细胞（红色箭头所指），它在核分裂过程中，分裂得不合适，一分把自己干掉了，死掉了，凋亡了，这种是不能计数的，一定要计数活细胞。

图片来自公众号 病理日志

组织病理学上容易被辨认出来的核分裂象为M期的中期、后期细胞，此时最大的特征是核膜完全消失，染色体呈深染的毛刺样，对称或不对称性地直接分布于胞质中。此时胞质染色可略偏浅，或偏嗜碱性、颗粒状。

有些肿瘤细胞在增殖过程中，因细胞周期的某个环节（包括M期）过度异常，导致细胞无法继续存活下去而转向凋亡。凋亡细胞的核呈墨块状，但没有明显的毛刺感，其胞质出现明显嗜酸性变。此外因为细胞走向死亡，其与周围活细胞之间的细胞连接也普遍消失，因此在常规HE切片上，由于细胞收缩，在凋亡细胞周围可见一圈比较均匀的空晕形成（有丝分裂也会造成细胞连接减弱，但不会完全消失）。因此核分裂象计数时，不要把凋亡细胞误认为是核分裂象。此外也不要将混入癌细胞之间的炎性细胞（尤其是核扭曲的T淋巴细胞），以及坏死形成的核碎屑误认为是核分裂象。

这就是分级系统的三个方面，腺管形成的比例、多形性、核分裂像计数，我们分别得到了三个数值。把它加到一起，3-5分是G1，6-7分是G2，8-9分是G3，得到一个最终的分级。我们要给临床报告，它是G1 、G2 、G3，或者是低级别、中级别、高级别，这是预后分期非常重要的一个参数。

梅放老师-以小管癌和粘液癌为例，用组织学分级来校正组织学分型

梅老师的话：

  “组织学分级看起来比较简单，没有什么高大上的计数，但是对我们平时的工作非常重要，组织学分级可以帮助我们来校正组织学分型。很多组织学分型可能并不靠谱，可重复性特别差，你说是这个，我说是那个，都不一样，我们在评判一个特殊组织学亚型的时候，其实有很多手段来校正我们的组织学分型对不对，其中一条就是组织学分级，其他手段还包括免疫组化等，所以咱们要学会用分级以及免疫组化来帮我们校正组织学分型，如果二者偏差太大，那一定有问题。”

我们以小管癌为例。小管癌定义中有一条就是这种单管状的结构占到整个癌的90%以上。但这句话咱们再想一想，如果说我们看到一个癌里头有足够的单管状结构，只要它单管状结构足够多，我们就可以诊断小管癌了吗？其实不对。为什么？

很多组织学亚型的定义其实是不确切的。我们可以思考一个问题，我们为什么要诊断组织学亚型，诊断它的意义何在？其实，最初病理医生发现某亚型可能具有某种特殊的形态，比如它有单管状结构，它有微乳头结构，它有粘液合成分泌，等等，但实际上我们要想到，随着分子生物学不断的发展，组织学亚型的意义也必须要跟它的预后治疗相匹配，否则这个亚型提出来是毫无意义的，否则就是病理大夫在那自娱自乐。所以大家想一下，小管癌，它后面WHO描述的是一个极其惰性的癌，你如果想要诊断小管癌，不是说腺管足够多就行了，它有一大堆非常严格的限制条件。

小管癌的诊断标准包括什么？第一，单管状结构大于90%，那肯定是超过75%了，所以腺管形成是1分；它一定是分化特别好的腺上皮组成的，这些上皮几乎趋近于正常上皮，核的异形性非常轻微，所以第二条，核多形性的评分1分，最多2分，不可能到3分，如果到了三分，你就不要想小管癌了，异型性那么大。

还有，小管癌的增殖活性非常低，Ki67极低，几乎数不出分裂像，所以分裂像评分也是1分，整个加起来，一个真正的配叫得上小管癌的癌，它的组学分评分也就是3-4分，连5分都不可能，一定是高分化的，所以不能光看腺管形成。

小管癌之所以预后那么好，它方方面面都要特别好，不光是它的分级特别好，它的TNM分期也是超低的，一般都不可能有转移。它的原发肿块大小T也是偏低的，书上描写的小管癌一般都不超过1cm，不到2cm，再加上它的免疫表型也是超级好，ER 、PR必须弥漫强阳性Her2必须阴性，KI67极低。把这些条件都满足了，才配叫得上是真正的小管癌，这样诊断出来的小管癌，它才有和预后得匹配性，才是真好，所以我们光看一个管多，癌细胞异形性大，分裂像活性那么高，咱们还有必要叫小管癌吗？像这样的病例诊断成小管癌，反而会给临床造成错觉，可能会低诊断，低治疗。

所以组织学的分型，其实真的是不太靠谱，它其实有很多的限定指标来限定一个亚型，但是，书上并没有说得那么透彻，以至我们在执行的时候可能也没有想明白，只是看到一个形态，还没想预、治疗的问题，光看到形态就非要往特殊的亚型里去塞，实际上，这是大错特错的，所以要学会用组织学分级、分期、免疫表型来校正你的特殊类型，如果它们不匹配，你要强行诊断的话，你的组织学诊断是没有意义的。

再看最后一个例子，这个癌我们从低倍镜下一看，不就一粘液癌吗？中央粘液还特别丰富，粘液癌少细胞亚型，对吧？左边细胞稍微多一点，粘液癌，可能我们就这么诊断出去了。但是，我们把细胞丰富的地方放大，癌细胞细胞大小显著不一，最大的跟最小的差七八倍，核仁非常明显，而且里头分裂像，坏死，凋亡过于明显，一染Ki67老高，这样一个组织学形态，你给诊断一个粘液癌，报告发出去你放心吗？不放心，这个方方面面都符合高级别的特征。

这时候，我们不妨来给这个“粘液癌”评评分，它没有真性腺腔哎，3分，核异形程度3分，核分裂像能数到十二三个，2分，最后评出来是一个低分化、三级、G3的癌，你还敢诊断一个粘液癌吗？WHO上对粘液癌的描述预后是好的，惰性的，你一旦这么简单的粘液癌诊断出去，临床可能就会放松警惕，就会低诊断低治疗，该化的可能不化了。

而且你看实际上肿瘤的这些区域，肿瘤性坏死非常明显。像这种情况，咱们不能再诊断粘液癌了，诊断高级别的粘液癌。像这种高级别的粘液癌是按同级别的、非特指型的浸润性乳腺癌去处理的。

所以，这个病例其实给我们敲响一个警钟，我们要学会用手上的这些武器，包括组织学分级，免疫表型，还有其他的一些形态，帮我们去校正尤其是那些让我们想起来就相对惰性的浸润性乳腺癌，比如说经典型的小叶癌，小管癌，筛状癌，粘液癌，一定要再去校正一下它是不是真的惰性，如果不符合就不要强行的放到一个惰性亚型，通通都按高级别的浸润性乳腺癌去处理，这样病人才能得到一个及时的合适的治疗。其实通过这几个病例告诉大家，其实组织学分级远远比分型对临床指导意义更大。

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《乳腺冰冻切片相关问题》  

1.

梅放老师-乳腺冰冻病理误诊现状、诊断的基本原则

乳腺冰冻几乎所有的医院都在开展，我们发冰冻的时候，最担心的就是冰冻石蜡不符。所以，我们首先看一下整个乳腺病理误诊的现状。

简单阅读了几篇国内外的文献，乳腺病理误诊的发病率其实是相对较高的，因为乳腺病理诊断量就很高，诊断量基数大的话，出错率肯定也比较高，但是诉讼的比例相对较低，如果发生诉讼、需要去赔钱的话，获赔的金额总体来说是中等偏低的。

乳腺它不是一个生命的基础器官，不像心和脑，也不是生育功能不可替代的器官，比如说子宫。乳腺属于浅表器官，浅表器官有个优势就是做二次手术相对容易。如果你冰冻诊断犹豫的时候，其实大可以往回退，保守诊断，这其实对病人来说更负责一点。

目前乳腺癌综合治疗的手段非常多样，乳腺的保乳率越来越高，可能存在乳腺保乳的时候冰冻切缘没有看出来，结果石蜡有了，或者冰冻前哨淋巴结是阴性的，结果石蜡出来了转移。其实大家也不用太紧张，因为现在有很多辅助手术治疗的手段，比如说放疗，所以在放疗开展得比较全面的医院，我们术中乳腺冰冻的诊断压力其实在逐渐减小。

此外，术前乳腺诊断的普及率升高，随着我们术前诊断的逐步开展，误诊的发生率其实是逐年减低，也不一定非要把风险压在冰冻上。

乳腺冰冻诊断的基本原则

知道现状，就能指导我们冰冻诊断基本原则，对于乳腺来说，其实我们做到满足手术要求的定性诊断就行，在冰冻里不用搞得特别精确，你搞得特别精确，反而是种不精确，很可能你把话说得太绝，石蜡出来就很难跟冰冻去符合了，所以我们只要满足手术要求的一个基本的定性诊断就足矣，学会去抓重点。

第二个，如果我们遇到一个自己拿不准的病例，在乳腺上一定是以退为上、保守诊断，我们保守一点，我们说不清楚，等石蜡，等免疫组化，这样病人和大夫也有时间去思考，不会在术中急着去谈话，急着去扩切，其实有时候这也是一个很冲动的行为，可能病人下了台之后又后悔了，所以保守诊断。

还有呢，一定要结合影像学和它的临床资料、它的肉眼所见综合诊断。这三点实际上不光是乳腺冰冻，全身所有器官的冰冻其实都是这个原则。遇到具体诊断困难的时候，我们先保守处理，然后一定要当时就想怎么去解决这个问题。积极主动的态度其实非常关键，也有利于咱们跟临床跟患者去沟通。

我们在术中可以采取什么样的措施呢？你想，镜下诊断不出来，一定是在切片上就解决不了问题了。这个时候一定要想其他显微镜外的一些措施，包括深切，补取，术中紧急的会诊，结合一下临床的信息，问一问临床，病人到底什么情况？发病的快慢，她有什么病史？临床的特征，等等。如果还是搞不定的话，就要跟临床去坦诚的解释，这个疾病的确是很复杂的，我们还是等一等石蜡，等一等组化。

有些老师会说，唉呀，我们那边的临床可蛮不讲理了，你跟她说什么她都不听。事物有两面性啊，临床不听你的，是因为什么呢？没有无缘无故的信任，如果你们平时都没有什么交流，或者平时工作就充满矛盾的话，她为什么要相信你？那是不可能的。

所以，我们虽然今天讲的是冰冻怎么去解决问题，但我觉得这治标不治本。要治本的话，对每一个单位，无论是比较大的三甲医院，还是基层单位，都要有这个意识，乳腺亚专科MDT团队的建设非常重要，简单的说就是要加强跟乳腺外科跟影像科这些临床大夫的沟通，这非常重要，要深入的让临床的医生知道乳腺病理在做什么，乳腺冰冻的难点是什么。

病理大夫要主动的去了解手术中大夫的困惑，她的难点，她的纠结，她的焦虑在哪？要加强相互的理解，所以做好亚专科的一个前提就是一定要学好乳腺相关的临床知识，这些临床知识一定是要跟你们医院的外科大夫，影像科大夫去主动的去学习，只有这样加强了彼此的信任，相互学习之后，你们俩的关系才能好，一定不要搞成最后相互埋怨，甚至是相互推卸责任，这样对谁都不好，二者的关系应该是彼此成就的关系，你为我着想，我为你着想，这样乳腺亚专科才能良性的发展，良性发展之后呢，我们以后发乳腺的报告，无论是冰冻还是石蜡，我们内心都会比较坦然。

往大了说，通过相互的理解，相互的建设，相互的学习，将来我们亚专科这一整个团队就会有一个长足的发展，在地区甚至在国家级的层面都可以有很大的知名度。

梅放老师-乳腺冰冻诊断的关键点1：取材

我们不光是取材，而且要培训我们住院医的一种大体的病理诊断能力，这点相当重要。诊断能力培养好了，你将来作为一个二线诊断大夫，你再去发冰冻报告的时候，你的内心是非常坦然的，但是正好现在国内这方面教育还不够，我们现在只停留在刀工上，取材经常是盲目的。

我们取材前要先思考，如果我们思考不清楚的时候，要去求助影像学，如果电子系统看不到，就直接打电话问临床。取材大夫要主动的去求助上级医师，当肉眼上啥都没看见的时候，千万不要放过，你找一个有经验的大夫去指导一下，这样你自己提高也快。

还有就是我们可以用到比较法，比较法是病理观察诊断一个非常重要的方法，怎么比较？就是跟脑海中的你所见过的完全正常的乳腺结构质地去比较。这是一个完全正常的乳腺，它纤维性的间质是白色的，但是它很平滑，很有光泽，质地很柔软，你要把颜色质地、形态分布这种状态印在脑海里，这样，才有助于你看到病变、发现不一样的地方。

如果说脑海中可能有点模糊，可以在同一个标本中自身去比较。比如说这是一个非常典型的乳腺纤维上皮性肿瘤，我们可以先跟周围正常乳腺的结缔组织间质去比较。这个肿瘤虽然是白色，但很显然它的颜色、质地、纹理、凹凸感跟周围的正常间质是不一样的，这能帮助我们去发现病变，此外，病变自身也要去比较，比如说这个结节到底下区域就变成了灰粉色，非常的湿润，形成黏黏的外观，其实这个下面粘液变更厉害。比较之后，就能指导你在不同的区域都要取材，去镜下观察。我们绝大部分住院医在经验不足的时候，取材经常是跑偏的。如果我们诊断大夫不去指导她，你将来拿到片子直接去诊断的话，你的诊断绝对也是偏的。

取材有一定之规，但绝非一成不变。取材是有规矩，但是你一定要通过自己的观察去分析，因为不同的标本，它的取材的方式是会变的，你一定要找一种最适合眼前这个标本的取材方式，前提一定是先要观察出病变。

我们举个例子，这是一个乳腺癌区段切除的标本，很显然呢，这个区段切除里头癌是在蓝圈这，不太大，一个多厘米，癌距各个切缘的距离是不一样的，有远有近，右侧切缘是最近的。这种有结缔组织的、跟切缘比较近的这些区域，我们担心会不会有浸润癌或者原位癌爬过去。当然这半圈切缘都很近，但是我们在冰冻取材的时候，一般不会选择有脂肪的地方，因为脂肪冰冻很难切。

肿物既然离切缘比较近，我们怎么去取材？这时一般采取切西瓜式的取材方式去取肿物加切缘，就是我们所说的垂直的取材方式。这样取材方式好处就是直接能看出肿瘤离切缘到底有多远，切缘上到底有没有肿瘤。但这种取材方式也有个问题，就是它取材的面可能会相对小一点，可以适当在切缘再多取一块，或者再多取两块，以保证冰冻中对切缘的评估是足够充分客观的。

其他几个切缘离着十万八千里，一看应该就是问题不大，所以剩下几个切缘，我们可以采取削苹果皮的方式，削一个平行的切面，最大面去取材。所以取材到底是削皮还是切瓜，一定是根据你自己的观察，没有一成不变的，客观的观察是非常重要，一定带着你的思考，带着你的想法去取每一份材，绝对不要照搬教科书。

总结一下取材。我们取材精准的前提是，首先一定要找到并且看懂病灶，盲目的哪怕把标本全取了，也未必在显微镜下能展示出来。要做到这一点不光是取材者的事，包括冰冻的诊断者，要想让你的镜下诊断靠谱，怎么敢不去看你的那个标本？怎么敢不去看影像学资料？

这个饼图我们见过很多次，冰冻诊断一定是镜下、临床、肉眼三方面的。如果镜下的特征特别典型，比如说就是一个浸润性乳腺癌，已经板上钉钉了，也许我们不用看临床也是可以的。但是，对于疑难病例来说，你只抱着显微镜根本解决不了问题。只看镜下，永远不及格，永远是要出事的。

所以一定要把冰冻当时能搜集到的所有诊断相关的资料都要搞到手里来帮助你诊断，这是一个诊断者非常客观认真的一种态度，不光是取材的事情。而且，指导取材也是我们冰冻诊断者的职责和义务，很多单位取材是一线，诊断是主治以上，经常主治大夫就懒得去看取材，你就取吧，取完我看就完了，这样是非常危险的。有的时候一线由于经验不足，非常容易把你带到沟里去。

梅放老师-乳腺冰冻诊断的关键点2：“癌”字

第二点，在咱们冰冻中，最关键的诊断字就是癌字。因为临床大夫看见这个癌，不管前头任何修饰词是什么原位癌，浸润癌，导管内乳头状瘤里的癌，她看见癌字就大切。所以冰冻诊断的最关键的一个鉴别点，对于我们来说，实际上就是鉴别癌或非癌。

乳腺常见的上皮增生性病变，从良性的非肿瘤性的增生，到一些非典型性的或者高危的增生，到原位癌，到浸润癌，是一个连续的谱系，在乳腺里非常常见，而且经常是共同发生的。所以，我们冰冻诊断有的时候非常困惑，怎么乱七八糟的一堆增生都在一个结节里，怎么办？大家一定要抓重点，对于我们冰冻来说，其实只要搞清楚癌和非癌就足矣，所以这条线画到这。

对于非癌的处理，你不管它有还是没有非典，最后就是术后的随访观察，如果增生得太厉害，哪怕是个良性的增生、导管内乳头状的那种多发瘤，也是可以做药物抑制、内分泌抑制治疗的。如果它形成一个局限的肿块，哪怕是良性，也可以做局限肿块的切除，所以它们总体来说是一种保守的治疗方式。

但是，如果出现癌，不管是原位癌还是浸润癌，乳腺一定是要大切的。这个大切可以是乳腺的全切，也可以是乳腺的区段切除，手术相对来说就比较大了，比单纯的肿块切除肯定对外观的损伤要明显得多。所以大家一定要搞清楚，这条线一定要画在这，我们冰冻一个首当其冲的任务，就分清非癌和癌。

什么叫乳腺的区段切除？又叫象限切除啊。象限切除，再加上前哨淋巴结活检就是保乳手术，保乳就是保留大部分乳腺，切除乳腺的部分象限。保乳手术的病理学基础是什么？

乳腺的组织解剖学的基础对我们病理诊断非常有帮助。乳腺分大概5-15个腺叶，就像一棵树一样，一般来说腺叶最终的终末导管是独立开口于乳头乳晕皮肤的。

乳腺的绝大部分良性、恶性的增生性病变都是起源于乳腺的终末导管小叶单位。所以，如果长癌的话，这个癌无论是原位还是浸润，它除了局部蔓延之外，还有一种什么方式，它可以沿着导管儿蔓延，因为浸润癌也是起源于原位癌，那个原位的部分可以沿着这棵树的导管。向远向近爬，甚至最后蔓延到整个受累的腺叶。因为腺叶跟腺叶基本是独立的，所以一般情况下，它可能只累及一个腺叶。

有这个基础之后，我们就可以做一个腺叶/象限/区段的切除，目的是把受累的腺叶切干净。

当然腺叶很不规则，我们切的时候，一定是要看它的切缘。如果各个方向切缘都干净了，那么应该手术就做得足够充分了，其它不受累的腺叶就可以不切，这就是一个区段的切除。

但是注意，其实呃，一部分腺叶导管是独立开口的，但也有一部分的腺叶也可能是两个三个四个五个，它的腺叶共同汇合成一个集合管，然后开口于乳头乳晕皮肤，这就比较麻烦。因为如果说原位癌的位置比较靠末端，甚至累及到了集合管的话，那么它就很有可能同时播散到好几个乳腺的腺叶里头，那范围就很大了。

同时，浸润癌的位置如果比较靠中央的话，也有可能通过各个腺叶的终末大导管播散到整个乳腺腺叶里头，所以发生在中央区的导管原位癌或者浸润癌，实际上已经失去保乳的条件了。

因为它有很大的风险向乳腺四面八方扩散，这个时候一定要做乳腺的全切。所以大家发现，其实乳腺全切不全切，跟原位还是浸润关系不大，跟位置关系很大，发生在中央区的，无论是原位癌还是浸润癌，它的标准术式都是乳腺全切。

回过头来我们说说乳腺冰冻诊断的重点，就这个癌字。至于冰冻里头有没有非典，不要纠结。即使有非典，也不影响术式，这是我们术后需要纠结的，冰冻不要在那浪费时间。发癌的时候，到底伴还是不伴浸润？冰冻的时候也不要纠结，因为只要你发癌，哪怕是个原位癌，临床也会做大切，不会因为原位癌会放它一马，原位癌和浸润癌在术中的处理方式是完全一样的。所以经常有临床大夫特别着急说，你就告诉我是是不是癌就完了，结果我们还在那纠结，有没有浸润，那就跑偏了，只要是能满足原位癌的诊断就行。

同时要注意，癌经常长在一些良性的结构里头，比如说纤维腺瘤里头伴有原位癌，导管内乳头状瘤里伴有原位癌，不管。只要临床看到癌字，满足原位癌及原位癌以上的诊断，不管长在什么良性的结构里头，手术方式都是一样的，所以你知道这一点的时候，冰冻就不要纠结了，抓重点，就是那个癌字。

说白了，其实诊断原位癌是最重要的。如果你没有那个底气去诊断原位癌，就干脆不要诊断。还有要特别注意的就是，在诊断癌的时候，其实浸润癌可能还风险不大，因为出错的概率比较低。但是你诊断原位癌的时候，一定要看一看病人的年龄和肿瘤的部位加以权衡，万一这个病人比较年轻，万一这个原位癌长在中央部，导管内乳头状瘤伴原位癌的话，你冰冻只要这么写，整个乳腺全下来。如果你承担不了这么大的一个手术，那你就退，这也是让病人和家属、让临床大夫有一个冷静的时间，因为乳腺其实做二次手术是比较容易的，不要太冒进，特别是年轻患者的中央区肿物，大可不必往前冒。

所以，术中冰冻，原位和浸润的鉴别不重要，你告诉临床至少是个原位癌就行了，但是原位癌跟非癌的诊断非常重要。拿不准的时候往下退，等石蜡，这就是最基本的原则，一定要掌握的最关键点就是：癌字值千金。

梅放老师-乳腺导管内乳头状增生性病变为什么不建议送术中冰冻？

乳腺术中冰冻诊断的几大难点，第一个就是导管内乳头状增生性病变。导管内乳头状增生性病变花样很多，只有你想不到的，没有它长不出来的。在普通HE切片诊断上都很困难，更何况冰冻切片。所以，对于冰冻来说，实际上导管内乳头状增生性病变是不建议冰冻的。

几乎所有的乳腺专著，只要涉及乳腺冰冻的都会有这句话。如果你怀疑导管内乳头状病变，就不建议做冰冻。本书说的是在大体检查的时候，如果怀疑的话，不建议做冰冻。梅老师认为应该再往前一步，在临床检查超声或者乳管镜的时候，如果发现是个导管内乳头状增生性病，实际上这些病人是不应该做冰冻的。我们要想一下，为什么会得出这个结论？

一  容易漏取材

首先，导管内乳头状增生性病变很容易漏取材。我们刚开始看到的这个病例，就是一个经典的病例，因为没有取到，结果低诊断。我们再进一步分析一下，为什么它容易漏取材？因为这种导管内乳头状增生性病变，尤其是长在中央区的，不像长在周围区的肿物，周围区的肿物周围的软组织的范围比较宽泛，所以手术是有余地的，它各个方面都可以切到不少。但是中央型的肿物临床医生不敢切，越靠近中央的终末的导管内乳头状增生性病变越不敢切，因为再切就皮肤就破了，乳头就下来了。所以像越是这种中央区的病变，肿物一定是靠近组织的一端，一定是偏心性的，甚至肿物就在标本的灼烧缘的地方，烧得很厉害，不是说临床大夫手术不行，是因为她已经没有手术余地了。

所以像这样的情况，更要小心，要结合影像学，结合你的观察，在灼烧缘的地方仔细观察才能针对性的取材、取到那个病变，先取到才能进下进一步去判断到底有没有非典，到底有没有浸润？

比如说这是一个非常典型的导管内乳头状增生性病变的标本，像这样的标本，外科大夫经常会在导管里给你打上染料美蓝。你一看到这样的标本，马上就知道这肯定是一个导管内乳头状增生性病变送冰冻的，这时候你越应该在标本一侧蓝染的区域导管的这种横截面，像切黄瓜段一样，横截面去切开，这样更容易找到病变。打开之后，我们可能一眼就看到了像珊瑚一样的这个地方，它周围还有扩张的导管。你看到之后才能做针对性的取材。最后我们的冰冻切片取得很漂亮，这是旁边那两个扩张的导管，取到了病变才能进一步的诊断。

当然，这个乳头状病变增生的花样非常多，冰冻确诊很困难。像这样的病变，至少我们取到了。所以我们冰冻诊断往往是这样，导管内乳头状增生性病变，增生形式非常多样，具体诊断待石蜡及免疫组化。因为在国内现状下，你完全拒绝临床的冰冻其实是不现实的。但是，当你看到乳头状病变的时候，你的冰冻诊断一定要留有余地，因为它的花样太多了。

二  花样多

为什么花样那么多呢？你看乳腺的任何良性的非肿瘤性的增生，甚至分化比较好的浸润性乳腺癌，都可以长在这个导管内乳头状瘤的基础之上。导管内乳头状瘤就像一个杂交果树那个树桩子一样，上面可以杂交任何东西，香蕉，苹果，橘子，梨都可以长，我们冰冻取材是非常有限的，所以很容易低诊断。

为什么会这样？乳腺的增生性病变有各种各样的增生形式，比如说腺体数量增多，腺管扩张，往导管里实性生长等等。但是其中增生效率最高的实际上是导管内乳头状瘤。因为导管内乳头状瘤是带着纤维血管轴心进去，它就是自带粮草的，很容易接受到机体给它的营养，也很容易接受到内分泌的刺激，所以在乳头状瘤的基础结构上，可以增生出乳腺的任何良性或者是恶性的，甚至是浸润性的增生性病变，就是水土非常好，它很容易长。

导管内乳头状瘤结构本身就是乳腺良性恶性增生性病变的温床。在此基础之上的癌也通常有这样的特征，它就是受激素调控的，所以一般它是低级别的，核一到二级，激素受体强表达。导管内乳头状肿瘤它的主干是一个温床，乳腺所有的低级别病变都很容易在这个温床上滋生，包括良性的增生，非典型增生，包括低级别的原位癌，包括低级别的浸润性癌，它就是一个连续的谱系，它不光是时间上一步步发展，在空间上也可以同时生长。就这棵树上，真的是同时什么样的病变都可以发生，但是总体来说，如果它发生恶性的病变，一般都是低级别的，比较惰性的，激素受体强表达的。

大家想一下，如果是一个低级别的发生在乳头状瘤基础之上的低级别导管原位癌，它本身跟乳腺的普通型导管增生就很难鉴别，特别是旺炽性的UDH，你在这个冰冻上几乎是看不出来的。光看石蜡片子的HE诊断都很困难，都要加做组化，所以你想想，这样的病例如果在冰冻上，我们怎么可能给你精确诊断？我们得冒着多大的风险呀？所以这就是乳头状瘤为什么不建议做冰冻的主要原因之一，就是因为它花样太多，鉴别点太微弱，经常是要通过组化才能鉴别的。

比如说这两张图，这两张图不是冰冻，是普通的HE切片，染色什么都很好，但是如果说我们不借助任何手段，我们就直接去拍板，说哪个是UDH哪个是癌？其实谁心里都打鼓，最终确诊肯定是要做组化的。实际上左边是一个旺炽性的UDH，右边是一个实性乳头状癌。在石蜡上没有冻过的片子上，我们诊断都是很犹豫，很纠结，很困难的，更何况冰冻上呢？冰冻上几乎是不可能完成的任务。

比如说这张图，你放到比较中倍或者高倍去看，其实很纠结。导管内乳头状增生性病变，好像有一些不规则的开窗，是不是有点成熟现象,越往里细胞越小？这是一个UDH呢？还是有非典？光看这种局部的视野，你根本就得不到答案。即拍板得了一个答案，也是很不靠谱的，很危险的。好在这个病人呢，你仔细观察她周围，典型的病变出来了。局部粘液池里飘着细胞，实际上啊，它周围这些是原位的实性乳头状癌伴浸润的区域，主要呈富细胞的粘液癌，所以如果这个病例里没有这些浸润的地方，单独就看这些膨胀的导管，其实不敢诊断，这就是导管内乳头状增生性病变它难、它纠结的地方，因为它太复杂，这是第二点。

三  本身问题

第三点，导管内乳头状瘤它本身就可以增生特别活跃，因为它始终受着机体激素的强刺激，刺激增生可以很活跃，哪怕是良性的，也很容易出血梗死。大家想一下，如果它梗死、出血了，机体一定会对它进行修复。修复的时候，间质就是纤维性的修复，早期是肉芽组织，时间长了就玻璃样变瘢痕，在瘢痕的基础之上还会钙化。上皮的修复就是会发生鳞状上皮化生，早期时候鳞化的这些腺体往往是单管状的，就穿插在这些硬硬的间质的之间，形成一种所谓的浸润一样的外观，看起来很像浸润，但是它不是癌，它是一种假浸润。这种假浸润容易造成我们的过诊断，这是非常要命的，其实我们乳腺上很多的比较严重的纠纷病例都是中央区的导管内乳头状瘤发生了旺炽的增生，发生了梗死，修复的时候出现了假浸润，如果在冰冻上一冲动，诊断了一个伴原位癌或者伴浸润癌，可能结果整个乳腺下来了。其实翻一翻这些病例，其中一半都是它造成的，这种过诊断更可怕。

这是一个中央型的肿物，导管内乳头状增生性病变，增生得非常活跃，上皮都快长实了，诊断大夫就看到了这个区域，纤维结缔组织增生，而且这种纤维结缔组织还不是那种瘢痕一样的结缔组织，它一看就是有炎症新生的纤维结缔组织增生，还伴有这种尖角状的小管儿，这不就是浸润吗？冰冻当时就发了一个导管内乳头状瘤伴原位癌，局灶可疑浸润。术后免疫组化证实，这是一个非常典型的导管内乳头状瘤，伴旺炽性的UDH。

问题就出在没有理解乳头状病变的假浸润。我们总觉得假浸润一般都是在玻璃样变的瘢痕里头，这种新生的结缔组织应该是癌性刺激，这是不对的。因为早期修复就是肉芽，最早期刚梗死的时候就是肉芽，过了一段时间，时间长了一年半载之后才玻璃样变，如果比肉芽再稍微老一点的状态呢，就是这种像促纤维结缔组织增生一样的间质，这样的间质状态跟癌性的间质非常像。并不是说这样的间质只出现在癌里头，只不过这个区域修复的时间不是很长，比肉芽的时间长一点，比疤痕的时间短一点，让你捕捉到这样的结缔组织增生。所以结缔组织的状态跟是不是浸润一点关系都没有，还是要看病变的整体，当你看到一个复杂的中央区的导管内乳头状的增生性病变，你首先要掂量掂量，你敢不敢给它诊断，因为你诊断任何原位的浸润的整个乳腺都会下来。

该例患者年纪比较大，已绝经多年了，增生方式太活跃，充分取材后，在她的乳腺里取到了几个灶的ADH，说明患者的激素状态不正常。但我们反过来说，这就是一个经典式的教科书式的病例，告诉我们，只要是这种导管内乳头状增生性病变，增生得很旺盛的时候，在你经验不足的情况下，你宁可当做什么都不会看，告诉临床，我不会看，等石蜡，也不要去贸然的做诊断，因为搞不好整个乳腺就下来，尤其这种假浸润的，容易过诊断，是乳腺医疗官司里头最主要的组成部分。

我们一定要知道这个病变的复杂性，诊断的时候尽量做一个描述，等石蜡及免疫组化。然后我们可以跟临床去沟通，告知临床，我们落实在纸面上只能是一个含糊的诊断，但是，我们内心感觉，她很有可能伴有原位癌/更倾向于她是良性的，最后还是要等石蜡。我们说到这一步的时候，临床心里就有底了，就会跟这个病人去做一个很宽泛的谈话，说这个病变很复杂，冰冻上不太好定，我们还是等术后的结果。这个病变给我们敲响警钟就是，由于这种病变太复杂，所以我们在这种病变面前一定不要逞强，有的时候认怂是非常明智的。

导管内乳头状增生性病变它很捣乱，所以，一定要客观的认识到我们对这一类病变在冰冻上的判读就是不全面的。对于它来说，我们一定要低头，宁低勿高，这种病变更建议大家做一个描述，最后怎么去解决？

我们可能做不到让临床不送，但是呢，我们可以通过MDT去让跟临床讲这一类病变到底复杂性在哪，通过这种详细的讲解，让我们的临床大夫搞明白这一类冰冻就是很难的，所以我们发一个描述性的诊断，实际上在冰冻中是处理最恰当的。我们所有的疑难病例术中的冰冻其实都是这么处理，术中怎么样去保守一点，术后一定要跟临床大夫讲透讲明白，这样，她将来跟病人解释的时候，她也能说明白，所以这一点很重要，让临床要懂你。

梅放老师-保乳标本切缘术中冰冻为什么会出现假阴性

术中冰冻第二个容易出问题的诊断关键点就是保乳手术标本的切缘和前哨淋巴结。我们有时会出现冰冻是阴性的，这样的标本我们怎么去处理？首先呢，我们谈一谈关于乳腺保乳标本切缘冰冻假阴性的问题。

假阴性就是术中冰冻报的是阴性，结果术后结果出来是阳性。比如这是一个术中切缘的冰冻切片，这个切片一看就是破破烂烂的，因为里头脂肪特别多，冰冻发了切缘阴性，未见癌，但石蜡出来是阳性，在大概红圈箭头这个区域，放到高倍可以看到里面有两三个变形得很厉害的小管，虽然变形得很厉害，但是导管是增生的，里面红红的，应该是早期的坏死。

我们做免疫组化发现ER是弥漫阳性，CK5/6阴性的，而且形态跟肿块主体的原位癌是高度一致的。所以，实际上石蜡切片中，在切缘上可以看到中高级别的DCIS。为什么会发生这样的情况？怎么跟临床解释

梅老师用这两张片子直接给临床做了展示，右边是石蜡的片子，很容易切全，脂肪都能切出来，所以画的这些不规则的红线区域全是脂肪。但是我们对应冰冻的切片，你会发现全是大窟窿，因为脂肪在冰冻的-20℃是动不实、动不硬的，它是滚刀肉，所以它一定是切空的，切不出来。

我们把石蜡的原位癌平移到冰冻里面，原位癌对应的位置基本就是在坑里头。虽然这个导管它不是脂肪，但是它离脂肪太近了，滚刀肉连带的效应，它是切不出来的，所以这不能赖我们，冰冻的确是切不出来。

再反思一下，我们冰冻诊断足够完美吗？其实篮圈所在的导管实际上是一个高级别DCIS，但是我们看这个导管烫得非常厉害，因为切缘都是用电刀止血，切缘都被烫熟了，对于烫熟变性区域，即使是一个有经验的亚专科大夫，看到这样的切片，也不敢给你拍死这就是高级别导管原位癌，可能最多比别人先进一点点，可能会去描述说这里有个增生的导管，增生得很旺炽，但是因为被烫熟了，灼烧变形了，到底是不是癌不太好说，等石蜡。

这就是我们切缘冰冻的难点，第一切缘一般是富含脂肪的，尤其是老年人萎缩的乳腺，里头脂肪特别多，我们冰冻撑死了只能冻到-20℃，在这个温度下，脂肪是动不硬的，动不硬就是滚刀肉，这就是脂肪为什么切不出来的原因。

目前冰冻的客观条件情况下，这样的困难几乎不可能克服，除非冰冻仪器有一个技术上的质的飞跃，一下能给冻到-40℃，也许能解决问题，但是在目前这个条件下解决不了，制片就是很困难。第二个，切缘都是被电刀烫熟的，灼烧假象比较普遍，即使有可疑的，将来石蜡下来做组化，组化结果也会受影响，这几乎是不太可能避免的两个主要难点。

我们术中冰冻的应对策略是什么？术中策略第一，我们在取材的时候，尽量的通过观察先判断一下具体演进，去考虑到底是削皮还是切瓜，如果切瓜的话，选择性的取离肿物近，但是脂肪相对比较少的区域，这样才能保证制片得到组织的面积更大。

制片的过程中，如果说它脂肪的确很多，第一次切出来真的是破破烂烂，可以让技术员再去切一张，当然第二张肯定也必然是破破烂烂的，但我们为什么要不厌其烦的去做这件事？实际上在冰冻中，我们如果做到了所有的工作流程都完成了，我们工作上是没有任何瑕疵的。那你没准万一深切一下有癌了呢？但是如果我们冰冻的时候犯懒，觉得破破烂烂的切不出来，就不切了，将来出纠纷的时候，这实际上就是你的工作瑕疵，为什么当时不去深切？

所以，实际上我们要完成一下我们工作上的一些规定动作，该去深切的去深切。诊断的确很困难时，都烫成那样了，我们就描述，我看到了什么现象。如果实在看不出来，组织都变性了，就等石蜡，让临床知道你的工作所在，你已经观察到了，这只是术中的一些应对的策略，是治标的，但是不治本，治本之策还是要通过和临床的沟通。

通过这个病例，给临床讲一讲我们冰冻切片制片有多难，而且从国外国内的数据上看，这种切缘在冰冻里假阴性的概率始终有5%，再好的单位差不多也是5%，这已经到极限了，你不可能说一个这样的情况都不出现，那是不可能的，那取材有问题，所以临床医生要理性的看待这个问题，这个问题最后不是出在病理科，而是你们要提高认识，给病人一个合理的解释。通过这样的沟通，临床能充分的理解，如果再偶尔出现这样的问题，她们很很能坦然接受。

梅放老师-前哨淋巴结冰冻出现假阴性的原因及应对策略

保乳手术一定会做前哨淋巴结。很多医院前哨淋巴结一做做一堆，大家看起来很头疼，但是前哨淋巴结大家不应该有太大的负担。为什么呢？前哨淋巴结它诊断的基本目标，最低要求就是我们尽量不要在冰冻中漏诊宏转移。

什么叫宏转移？AJCC的图上一目了然。

淋巴结里可以有N个转移灶，大的小的，但一定是最大的决定它是宏转移还是微转移。那么，这个最大灶如果大于2mm，就叫宏转移。0.2-2mm之间叫微转移，如果连0.2mm都不到，或者是单个的肿瘤细胞不超过200个，那就叫孤立肿瘤细胞。

注意，AJCC里只有宏转移微转移记入N分期，这种孤立肿瘤细胞有就有，不成气候，它属于N0，所以这种孤立肿瘤细胞我们在冰冻上压根就看不见，很正常。冰冻上，我们如果有条件的话，鉴别出宏转移和微转移是最好的，如果没有条件，至少不要把宏转移给漏掉。

比如说这张石蜡切片，这个淋巴结里有五个小的转移灶，最大径从几十微米到2.2mm不等，但是肯定是这个最大的决定分期，这个最大的超过2mm，所以它是宏转移。右图这个最大灶，我们一量不到2mm，只有1.9mm，那就应该属于微转移。

但是大家注意，如果这种已经处在临界值的病例，差一丢丢就到2mm的时候，我们的规定动作一定要去深切的，也许切着切着就超过2mm了，所以该深切的时候一定要深切，免得将来有麻烦。

对于前哨淋巴结，我们术中送冰冻的目的无非就是看看她前哨有没有转移，如果没有转移，腋窝清扫就可以避免了。现在乳腺治疗手术越做越小，越做越精细，能不腋窝清扫的尽量不清扫，因为对病人的生活质量影响非常大。但是，到底清不清扫，我们要看前哨转移的类型，不是说看到癌转移就一定要清扫。

如果有三枚以上的宏转移，一定要做腋窝清扫，淋巴结全扣干净。

如果只有1-2枚的宏转移前哨里，病人是有可能保住腋窝的，但是保腋窝的条件非常苛刻，首先病人她个人有意愿就不想清扫，第二，她所处的医疗机构有条件给她做非常系统完整的术后放疗，通过放疗来替代腋窝清扫，用一种内科的方式来替代外科的手术。要是没有这个条件，连随访条件都没有，那最好还是老老实实做腋窝清扫。

对于微转移的病人的处理方式跟宏转移差不了太多，如果她没有后续放疗条件，做完手术没地方去放疗的话，微转移还是建议做腋窝清扫。如果术后放疗条件非常好，可以不做腋窝清扫，就放疗是没有问题的。临床对冰冻漏诊微转移的容忍度要远远高于漏诊宏转移，对微转移大家不要有太大的心理负担。

孤立性的肿瘤细胞是不建议做腋窝清扫的，因为孤立性肿瘤细胞那几个细胞是不成气候的，即使有也无所谓。

对于新辅助治疗之后，无论淋巴结里有多少个癌细胞，都应该做腋窝清扫，见癌淋巴结就要清扫。

所以，总体来说，对于我们冰冻，如果病人没有做过新辅助治疗，我们至少不要把前哨淋巴结的宏转移漏掉。对于新辅助之后的前哨淋巴结，我们只需要努力的去找到癌细胞，不用纠结癌灶的大小，临床是见癌就腋窝清扫。

冰冻对于前哨淋巴结怎么取材？

前哨送来的时候就是一坨脂肪，脂肪里头我们隐隐约约能看到几个淋巴结。这种有颜色的蓝染的按说就应该是前哨、最前沿的淋巴结，我们要把这坨临床送来的脂肪里所有的有没有染料染色的淋巴结都要抠出来，而且每一个淋巴结都要全部取材。我们取材的习惯一般都会把比较大的蓝染的放在最前面，因为它更前沿。

每一个淋巴结都应该2mm平行切开，也可以根据你自己的习惯，这个没有定论，也可以最大面平行切开，也可以垂直于它的长轴，都无所谓，这两种方式其实检出率差不了太多，根据你们个人习惯。本例检出4个淋巴结，这4个淋巴结都要取材，所以对于这个标本来说，我们估计可能要取到至少12块。

每一个组织块我们在冰冻的时候，注意把它削平了之后，不要光切一个平面，一定切完一个平面贴一张之后再刨一刨，刨个100微米再贴一张，如果有条件的话最好取到2-3片，然后去染色，这种间隔的去取材去制片，我们也不可能刨光，刨一半就不错了，剩下的去做石蜡，这是我们一个基本的工作流程。

我们冰冻的目的，对于没有治疗过的，我们尽量不要漏宏转移（＞2mm）。我们为什么要平行2mm切开，其实就是根据指南来的，尽量不要漏诊2mm及以上的宏转移。如果说转移灶比较小，不到2mm，我们这样的取样方式是很有可能被漏掉的。即使是这样，我们冰冻取材已经取得这么标准了，取了这么多，都全取了，其实照样会漏，照样会有假阴性，甚至是宏转移。

我们用一个示意图表示，如果这个癌正好在组织块比较靠上的地方，我们随便剖一两刀，就出来了，就很容易诊断。

但是有的时候的确就是个寸劲，癌可能就在组织块的下半拉，我们刨了半天也没刨出来，冰冻全是阴性的，结果石蜡阳性还是个宏转移，这是有可能的，虽然概率不高，但的确存在。

比如说这个病例，淋巴结切了两张，而且这两张一定是间隔一定深度的，所以取样制片很完备，挑不出任何错来。但是，片子切不全，为什么切不全，这一定有脂肪。淋巴结周围的脂肪会很多，我们要尽量剔一剔，当然别剃太干净。有的时候淋巴结内部脂肪也特别多，所以大家想一下，这样的切片在冰冻上制片其实挺痛苦的。

淋巴结冰冻上未见癌，结果石蜡出来是阳性，最大径3.6mm，居然是个宏转移。这个人就是赶上一个寸劲，首先这个宏转移比较小，刚刚超过2mm，它平行于制片平面生长，而且在下半拉。我们在取材取样的过程中没有瑕疵，完全是按照标准操作来的，但是它长在下半拉，所以漏了，这种是有可能被遗漏的，请临床谅解，然后跟病人做好解释沟通。

再看一个病例，刚才是因为这个癌很小被漏掉，如果癌很大了，就不会漏吗？很有可能照漏不误，比如说这个淋巴结，按理说这个制片已经是比较完全了，淋巴结基本结构都出来了。而且放到高倍，事后诸葛亮的去看，还是什么都没看出来，的确是像阴性。

但是大家看一下它的石蜡切片，完全一样的角度，再去看就开始有点疑惑了，尤其是右下角区域，感觉细胞的密度在减低，但是这个区域很显然在冰冻上没有被完全暴露出来，因为里头有脂肪，脂肪永远是那个捣乱的，但是我们看石蜡觉得心里有点儿不踏实，淋巴细胞之间怎么会有这么多胶原性的间质？这个淋巴结怎么这么荒凉啊？

作为一个组化完全傻眼，里头全是癌细胞，这个淋巴结的畸角旮沓，包括淋巴细胞非常丰富的地方，也全都是癌细胞，这是一个一个经典型的浸润性小叶癌淋巴结的宏转移，我们在冰冻上完全没法识别出来。

小叶癌的冰冻诊断永远是坑，宏转移照样漏（梅老师最后一部分会展开讲）。

对于治新辅助后的前哨淋巴结，现在我们国内对冰冻要求还不是特别高，因为临床对我们要求还不是很高，但是这方面的挑战会越来越大，因为新辅助之后它残留的癌细胞太少了。但是，只要前哨里头有残留的个把癌细胞，都不能保腋窝，要做腋清，个别的癌细胞在冰冻切片上多难看，将来一定挑战越来越大。

前哨淋巴结冰冻总有一定的假阴性率，但是假阳性是很罕见的，相关的文献也很多，比如说这篇发表于2020年的关于前哨淋巴结冰冻石蜡不符率的一个调查，发现前哨淋巴结假阴性率差不多能到5%，跟保乳切缘差不多，所以看来5%是一个质控数据，我们可以回顾性的看一看我们是不是比这个数字差太多，我们努力的去缩小这个数字，但是把它完全弄成0是不可能的。

为什么？刚才已经说过了几种典型的情况，第一，取材规有没有足够规范，第二，脂肪、冰晶，是不是太多？第三，新辅助治疗之后的癌细胞太少了，很容易漏掉。第四，特殊类型的乳腺癌，比如说经典型的浸润性小叶癌，永远是坑，很容易漏诊。还有就是，比较小的这种，刚刚过2mm的宏转移也容易漏，所以不可能达到100%的冰冻石蜡符合。

对于前哨淋巴结，梅老师给大家讲这么多，就是让我们将来跟自己的临床大夫能通过这几点，跟他去谈谈前哨淋巴结取材的难点，制片的难点，诊断的难点，让临床彻底理解你。对于未治疗的前哨，我们一定要努力的检出宏转移，但同样还是可能漏。对于治疗后的前哨淋巴结，我们瞪大眼睛，仔细的努力的找出癌细胞。