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菜菜，公众号：pathology菜菜听课笔记---卵巢病变各种囊肿，浆，粘液--良，交界，恶-病理诊断
基础，沉淀，思考
浆液性肿瘤是卵巢上皮性肿瘤中最常见的类型，在所有卵巢肿瘤中占30%～40%,其中约70%为良性，5%～10%为交界性，20%～25%为恶性。
近年有关卵巢浆液性肿瘤的发生机制有重要进展，继Shih和Kurman 2004年提出卵巢癌的二元发生模式之后，相继发现卵巢浆液性癌大多源自输卵管远端，而最近包括笔者在内的研究又进一步提出，绝大多数的卵巢浆液性肿瘤都可能直接或间接来自输卵管上皮，它们经历了不同的发生与发展过程。这些理论尽管尚需更加深入的研究，已在很大程度上颠覆了以往有关卵巢浆液性肿瘤发生的基本观念，与之有关的术语、形态描述及诊断标准等都在更新。
卵巢浆液性肿瘤的分类与术语
一、分类与术语的更新
卵巢浆液性肿瘤以组织学类似输卵管黏膜(浆液性)上皮分化为特征，包括良性、交界性与恶性。近十余年来对该组肿瘤有了崭新的认识，2014年WHO肿瘤分类也进行了相应的更新(表24-1),主要体现在以下3个方面。
(一)归入卵巢“上皮性肿瘤”范畴
长期以来，卵巢浆液性肿瘤被归于“表面上皮-间质肿瘤”的范畴，这一术语具有肿瘤原发于卵巢、卵巢表面上皮是其起源部位及卵巢多种上皮性肿瘤有共同的来源等多重不正确含义，因此已被摈弃。由于卵巢表面覆盖的是间皮而并非上皮，大多数的卵巢浆液性癌来自输卵管伞端，卵巢上皮性肿瘤有多种来源，所以现在选择卵巢上皮性肿瘤这一更准确的术语，替代了以往的表面上皮-间质肿瘤的名称。新术语仅指这些肿瘤在组织学表现为上皮性，不再有肿瘤来自卵巢表面上皮及多种上皮性肿瘤共同来源等其他内涵，体现了对包括浆液性肿瘤在内的卵巢上皮性肿瘤异源性起源的新认识。
(二)浆液性交界性肿瘤及相关病变的术语
1.交界性肿瘤的名称交界性肿瘤的概念首先于1961年由FIGO正式提出，1973年列入WHO分类，成为单独的肿瘤范畴。该组肿瘤一定程度上代表了诊断的灰色区，其概念与术语40年来已经发生了不少变化。大量研究表明，此类病变不应冠以“癌”或“低度恶性倾向”的名称，最初使用的“交界恶性肿瘤(低度恶性倾向的癌)”及曾经广泛使用的“低度恶性潜能的肿瘤”因可能产生误导已建议不再使用，但选用何种术语有不同的观点，因此目前仍保留“交界性肿瘤”。浆液性交界性肿瘤是临床上使用最多的名称，与之并列的另一名称是不典型增生性浆液性肿瘤。
2.对浆液性交界性肿瘤及相关腹膜病变良性、恶性的区分，交界性肿瘤作为行为与意义模糊的范畴难以评估，许多研究尝试通过组织形态对其中的良性、恶性病变进行区分，以逐步缩小或替代交界性肿瘤的范畴。这些研究获得很大进展，目前认为区分卵巢浆液性交界性肿瘤及相关腹膜病变的良性、恶性关键指标有以下两个，2014年WHO据此进行了分类与命名(表24-2)。
(1)原发卵巢肿瘤的形态特征(是否为微乳头型)
1)普通型(良性端):命名为浆液性交界性肿瘤或不典型增生性浆液性肿瘤，基本呈良性经过。
2)微乳头型(恶性端):命名为浆液性交界性肿瘤-微乳头变异或非浸润性低级别浆液性癌，较普通型浆液性交界性肿瘤有更高的复发、扩散与死亡风险，是更有侵袭性的肿瘤，很多学者认为应属低级别浆液性癌。
近年随着倾向把微乳头浆液性肿瘤从交界性肿瘤中去除，Seidman等于20世纪初提出术语“不典型增生性浆液性肿瘤(APST)”,其作为传统交界性肿瘤的同义词逐步获得了更多学者的认同。
(2)腹膜“种植”(是否浸润)
1)浸润性病变：包括浸润下方组织，以及虽未浸润下方组织，但细胞学显示浸润性种植的细胞特征者，命名为低级别浆液性癌(LGSC)。
2)其余的非浸润性病变：称为种植。
此外，与以往在交界性肿瘤的诊断中强调“无损毁性间质浸润”不同，卵巢交界性肿瘤伴微灶性“浸润”已被广泛接受，2014年WHO肿瘤分类去掉了旧分类中交界瘤伴微浸润的单独条目，表明不再将“微浸润”视为交界瘤进展为癌的一个阶段。
(三)将恶性浆液性肿瘤明确分为高级别与低级别两个类型
浆液性癌是卵巢浆液性肿瘤的恶性端，以往将其在组织学上分为1～3级，认为不同分化的肿瘤在发展上具有谱系性。近年Kurman等与Malpica等的研究发现，卵巢浆液性癌呈二元发生模式，根据不同的发生机制、形态学及免疫组化特征、分子遗传学、生物学行为等，其可分为低级别浆液性癌(low-gradeserous carcinoma,LGSC)和高级别浆液性癌(high-grade serous carcinoma,HGSC)两个类型,
其中LGSC来自卵巢包涵腺体，经良性浆液性肿瘤、浆液性交界性肿瘤发展而来，
HGSC绝大多数来自输卵管伞端浆液性肿瘤的扩散。
不同的发展路径，显示LGSC与HGSC是完全不同的类型，两者通常无前后相继的发展关系，只有罕见情况下，LGSC伴发TP53突变，有可能向HGSC转化。有关卵巢浆液性肿瘤分类与术语见表24-1。
(四)高级别浆液性癌与预后相关的分子分型
卵巢高级别浆液性癌尽管属于高度侵袭性范畴，但不同的肿瘤在生物学行为及对化疗的反应等方面仍存在差异，通过肿瘤的基因表达谱及其与临床和病理特征的相关性，可将它们区分为不同的亚型。
2008年Tothill等以肿瘤及其间质反应双方面的分子特征为依据，提出与卵巢高级别浆液性癌预后相关的4个分子亚型。之后美国癌症基因组图谱(TCGA)又进一步将它们描述为免疫反应型(高表达转录因子，低表达卵巢肿瘤标志物)、增殖型(高表达细胞增殖标志物)、分化型(高表达MUC16、MUC1和输卵管分泌细胞标志物)及间叶型(高表达HOX基因及其标志物，提示肿瘤间质成分增加)。以上4种亚型中，结局最差的是间叶型，最好的是免疫反应型。Verhaak等发现，间叶型与其他类型相比，患者的中位生存期更短(23个月与46个月)、对铂类药物耐药率更高(63%与23%)。
Murakam等观察到不同的高级别浆液性癌分子亚型具有相应的组织形态特征：
间叶型表现为杂乱生长，伴破坏性间质侵犯与显著的促纤维增生；
免疫反应型伴有大量淋巴细胞围绕或浸润癌巢，浸润灶的边缘光滑；
增殖型与分化型均很少有促纤维增生反应，前者呈实性增殖性生长，后者形成乳头与腺样结构，显示肿瘤分化更加成熟。
然而，这种分子分型与组织学特征之间的关系还有待进一步证实。高级别浆液性癌的分子分型对该组肿瘤患者选择更加合理的治疗方式可能有重要意义，但目前分类方案尚不成熟，在应用于临床前需要更加深入的研究。
二、浆液性肿瘤的谱系
卵巢浆液性肿瘤包括良性、交界性肿瘤(普通型浆液性交界性和非浸润性低级别浆液性癌)及LGSC和HGSC,但这些肿瘤并不属于同一谱系。根据卵巢浆液性癌的二元发生模式，
（1）LGSC与良性及交界性肿瘤存在谱系性，这些肿瘤的发生与卵巢包涵体有关，经良性、交界性的阶段，最后发展为LGSC。
（2）HGSC大多来自输卵管浆液性癌的扩散，在卵巢找不到与之相关的前驱或早期病变(表24-3)。
不同谱系的浆液性肿瘤显示各自的组织学形态，在LGSC中可见良性与交界性病变或与之有移行，HGSC则缺少与卵巢良性和交界性病变的关联，肿瘤细胞显示高级别核的特征。
三、与输卵管和腹膜浆液性病变的关系
盆腔HGSC包括原发性输卵管、卵巢、腹膜癌，以往用于区分三者原发癌的概念与形态标准主要是肿瘤部位与大小，而未将肿瘤的前驱病变包括在内。最近的研究表明，依照经典标准诊断的原发性输卵管、卵巢和腹膜HGSC,实际上有共同的来源，即大多来自输卵管伞端浆液性上皮内癌。由此，以往用于区分原发性输卵管、卵巢和腹膜HGSC的标准及各自的肿瘤分期均被摈弃，卵巢HGSC目前被归入盆腔(子宫外)HGSC或输卵管-卵巢HGSC范畴，并对输卵管、卵巢及腹膜癌采用共同的肿瘤分期。
四、诊断术语
(一)良性与交界性浆液性肿瘤
对于卵巢良性与交界性浆液性肿瘤的命名，以往基本参照有关卵巢上皮性肿瘤的一些传统描述，包括：
①上皮细胞类型；
②上皮和间质两种成分相对的量；
③上皮成分的位置，表面、囊内或两者兼之；
④组织学类型和细胞核特征。
例如，对浆液性囊性肿瘤，命名时常用囊腺瘤的名称，当肿瘤纤维间质成分多于上皮时，称腺纤维瘤。但这一根据肿瘤结构的描述性分类，近年已悄然进行了简化(表24-4),新分类删除了乳头状囊腺瘤和囊腺纤维瘤两个类别，使术语中肿瘤的类型与性质更加突出。
以往的乳头状囊腺瘤现在被并入囊腺瘤中，因为乳头状结构不是单独或浆液性肿瘤特有的形态，也见于其他上皮性肿瘤，如子宫内膜样或透明细胞等类型。近年在对卵巢浆液性囊腺瘤进行诊断时，除了表面乳头状瘤外，不再区分是否为乳头状肿瘤，诊断术语也取消了“乳头状”几个字。
至于浆液性囊性腺纤维瘤，其形态介于囊腺瘤与腺纤维瘤之间，实际上是伴有丰富纤维间质的囊腺瘤或腺纤维瘤的囊性形式。
(二)低级别浆液性癌(LGSC)与高级别浆液性癌(HGSC)
以往的卵巢浆液性癌分为腺癌、表面乳头状腺癌及腺癌纤维瘤三个类别，最常采用浆液乳头状囊腺癌或腺癌的名称，随着近年对浆液性癌二元发生的认识，传统浆液性癌的分类已被LGSC与HGSC的分类术语取代(表24-4)。新术语以肿瘤分子遗传学改变为基础，综合肿瘤的组织形态、免疫表型及生物学行为等，更深入地体现了肿瘤的本质，对临床也有更好的指导作用。
卵巢LGSC与HGSC更新的诊断术语中之所以不再有“囊腺”或“腺”、“乳头状”及“纤维瘤”等表述，主要是这些均为客观的大体形态描述。实际上，不同程度的囊性结构及乳头状形态在浆液性癌中十分常见，且常混合存在，区分肿瘤是否为乳头状对临床没有意义。但是否为外生型，应在报告中指出。浆液性一词已明确了肿瘤的腺上皮本质，与多种结构相比，关键是有无高级别细胞核的特征。在诊断中缀加没有意义的字词有可能产生歧义，LGSC与HGSC以明确的语言表达了肿瘤的定位，能够很好地指导临床，这与近年来子宫内膜癌不再描述为“腺癌”、子宫浆液性癌不再加“乳头状”的术语方式相同，以免产生误导。
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浆液性肿瘤简介—盆腔浆液性肿瘤
历史上认为几乎所有的累犯卵巢的浆液性癌都是原发于卵巢，早期就向腹腔其他部位扩散。然而，浆液性肿瘤的最新研究进展认为,恶性浆液性卵巢肿瘤是两种独立的疾病：低级别和高级别浆液性癌。
1.根据二元模式，把上皮性卵巢癌分成两大类，称为Ⅰ型和Ⅱ型肿瘤。
Ⅰ型肿瘤的原型是低级别浆液性癌，具有高频的 KRAS 和 BRAF 突变，但没有 TP53 突变；
Ⅱ型肿瘤的原型是高级别浆液性癌，以遗传学高度不稳定和几乎所有病例皆有 TP53 突变为特征。
2.这两大类肿瘤具有不同的肿瘤发生途径。
低级别浆液性癌的前驱病变是交界性浆液性肿瘤/非典型增殖性肿瘤。呈现丰富微乳头结构的非浸润性浆液性肿瘤很可能伴有同时或异时发生的浸润性疾病。低级别浆液性癌和交界性浆液性肿瘤/非典型增殖性肿瘤显示 KRAS 突变或 BRAF 突变，几乎没有染色体异常。
相反，高级别浆液性癌含有 TP53 突变，染色体高度不稳定。高级别浆液性癌通常快速生长，呈高度侵袭性，诊断时往往已经是晚期。大多数低级别浆液性癌的肿瘤发生途径不同于高级别浆液性癌，尽管低级别浆液性癌偶尔可能进展为高级别浆液性癌。
3.起源问题
（1）间皮---根据卵巢癌发生的传统模型，认为浆液性肿瘤起源于特殊的卵巢表面间皮，---可能是向输卵管型上皮发生苗勒上皮化生性改变的结果，随后发生了肿瘤性转变，-----后者与排卵创伤所致的突变事件相关。传统认为大多数浆液性上皮肿瘤主要起源于表面间皮的这种化生性改变，但其假定的前驱病变是非常罕见的。
（2）输卵管--
（2.1）依据
近年提出另一种学说，认为输卵管是高级别浆液性癌的重要起源部位，最初的依据来自 BRCA 突变妇女的预防性输卵管-卵巢切除术标本。根据卵巢癌发生的传统模型，原发性输卵管癌是极为罕见的（0.41/10 万，而卵巢原发性癌为 15/10万），然而，这些预防性切除标本中发现了越来越多的与输卵管有关的早期浆液性癌。根据卵巢癌高度患癌风险妇女的完全性卵巢和输卵管切除标本（包括 EE-FIM 手术），预防性输卵管-卵巢切除术标本中，输卵管发现的小灶非浸润性和浸润性癌远比卵巢常见。
（2.2）STIC
非浸润性上皮内病变被命名为浆液性输卵管上皮内癌（STIC）或高级别浆液性输卵管上皮内肿瘤（neoplasia）。它们的细胞学特征等同于高级别浆液性卵巢癌，并且也显示 TP53 突变和 p53 蛋白异常表达、高增殖指数和基因组明显不稳定。研究也发现，在高级别浆液性癌妇女中，高达 60%的输卵管发现了 STIC，根据传统标准应该考虑它们是卵巢原发或腹膜原发的肿瘤。在另外 20%的病例，输卵管被肿瘤完全堵塞，这些病例也可能是输卵管原发。在晚期高级别浆液性癌中，STIC 与播散性肿瘤一样含有 TP53 突变，确定了 STIC 为克隆性疾病；比较 STIC 及其伴发的卵巢肿瘤的端粒长度，提示 STIC 是真正的比卵巢肿瘤更早期的病变。在原有的或化生的输卵管上皮内可能发生了田野(field)改变，导致多灶性病变，也可能是一种合理的病理起源假说。
（3）包涵囊肿
在大约 15-30%的高级别浆液性癌病例中，尽管经过了精细的组织病理学评估，输卵管仍是正常的，未发现TIC 或浸润性癌。在这些病例中，卵巢表面上皮或皮质包含囊肿也可能是潜在的前驱病变。传统认为皮质包含囊肿（CIC）是排卵引起卵巢表面创伤进而使卵巢表面间皮内陷所致。尽管某些皮质包含囊肿被覆着类似卵巢表面间皮的扁平细胞，大多数 CIC 在形态学上和免疫组化上等同于输卵管型上皮，因此有人提出这些 CIC 起源于排卵时植入的输卵管上皮。一篇报道中，包含囊肿为非整倍体，支持上述解释。
4.子宫外高级别浆液性癌可能起源于输卵管、卵巢或偶尔起源于腹膜，诊断时起源部位往往被大范围病变遮掩了。然而，这些肿瘤具有共同的流行病学特征和临床行为。因而，诊断为“卵巢高级别浆液性癌”的那些肿瘤，可以视为原发性（子宫外）"盆腔高级别浆液性癌"的合并。
为了囊括这三个部位起源的肿瘤，FIGO 最近发表了新的分期系统，并推荐将这些病例列入“非特定”起源部位，因为不太可能明确原发部位。根据经验和专业判断，关于原发部位的这种决策应当是实用的。例如，按照肿瘤大小，根据官方建议武断地将指定某一肿瘤的原发部位，是不恰当的。输卵管起源的高级别浆液性癌所占的比例可能高于目前的认识，但是必需强调，大多数高级别浆液性癌起源于输卵管的确切证据是缺乏的。最好的证据是 BRCA1 突变携带者，它们占所有患者总数的 10-12%以下。BRCA2 相关的高级别浆液性癌和散发性高级别浆液性癌是否也起源于输卵管，需要进一步研究证实。在任何事件中，高级别浆液性癌的分子遗传学特征足以区分低级别浆液性癌，因而将这两种肿瘤分开是合理的。
5.目前 WHO 分类和定义的小结
随着我们对浆液性癌发生的分子学改变的深入理解，病理医师现在认可浆液性癌的两种独特类型。因此，在 WHO分类第 4 版中，低级别浆液性癌这个术语用于表示伴有交界性浆液性肿瘤/非典型增殖性肿瘤的浆液性肿瘤，并包括历史上归类为 1级浆液性癌的肿瘤。高级别浆液性癌这个术语用于囊括女性生殖道发生的大多数子宫外浆液性癌、历史上归类为 2 级或 3 级浆液性癌，不需要进一步分级。建议在病理报告中指出原发部位，尽管不完美，但是基于目前的概念框架，至少一部分病例可能起源于输卵管
里昂共识会议上，对交界性卵巢肿瘤未形成单个统一观点，有以下原因。第一，交界性浆液性肿瘤包含一组独特的肿瘤，生物学上不同于其他组织学类型的交界性肿瘤。交界性浆液性肿瘤可能表现为高分期，偶尔累及淋巴结，随着时间进行可以明显地转化为低级别浆液性癌（尽管风险很低）。相反，组织学上非交界性浆液性卵巢肿瘤通常局限于卵巢内，只要充分切除一般没有转化为癌的风险。第二，交界性浆液性肿瘤，不同的妇科病理学家的观点存在显著差异。某些专家将交界性浆液性肿瘤视为基本上良性，赞成命名为非典型增殖性肿瘤，而其他专家认为交界性肿瘤这个术语能够体现这些肿瘤的特殊性。非浆液性肿瘤也使用交界性肿瘤这个名词是有问题的，因为在取材充分的肿瘤中没有恶性生物学行为的充分记录，使得许多病理学家偏好使用“非典型增殖性肿瘤”这个术语。
